综述：针对B细胞恶性肿瘤的BTK抑制剂治疗的进展与耐药性适应机制

《Drug Resistance Updates》：Advances and resistance adaptation in BTK-targeted therapy for B-cell malignancies

BTK抑制剂在B细胞恶性肿瘤中显著改善疗效，但长期治疗易因多机制耐药失效。耐药源于BTK结构改变、BCR信号重编程、替代通路激活及肿瘤微环境适应，需通过非共价抑制剂、降解剂和联合疗法突破耐药屏障。

　　

杨思媛（Sieun Yang）|吴智惠（Jihye Oh）|黄秀妍（Soo-Yeon Hwang）|朴智惠（Jihye Paik）|黄伊娜（Inah Hwang）

韩国首尔药学院及药学研究生院，邮编03760

摘要

布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）是B细胞受体（BCR）下游的关键信号传导成分，在多种B细胞恶性肿瘤（包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症（Waldenstr?m macroglobulinemia，WM））的存活和增殖中起着重要作用。BTK抑制剂（BTKi）已显示出显著的临床疗效，并被广泛应用于一线治疗策略中。然而，BTKi的长期有效性常常受到内在性和获得性耐药性的限制。BTKi耐药性反映的是一种动态的细胞适应过程，而非单一的主导机制。恶性B细胞通过多种相互关联的机制维持其生存能力，这些机制包括BTK结构或功能的变化、BCR信号通路的重新编程、替代性生存途径的激活、肿瘤微环境介导的免疫调节以及代谢和表观遗传学的重塑。在这篇综述中，我们总结了BTK靶向治疗的最新进展，并提出了一个机制框架，以理解BTKi耐药性作为一种适应性和依赖环境的过程。我们讨论了超越经典信号通路的新兴耐药机制，并回顾了针对这些适应性反应的治疗策略，包括非共价BTK抑制剂、BTK降解剂和合理的联合用药方案。这一视角突出了提高BTK靶向治疗疗效深度和持久性的转化策略。

引言

B细胞肿瘤是最常见的血液系统恶性肿瘤类型，涵盖了一系列疾病，包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）。许多B细胞恶性肿瘤的共同病理特征是BCR信号传导的失调（Davis等人，2010年；Young和Staudt，2013年）。在恶性B细胞中，BCR信号通路常被重新编程为持续活跃的状态，导致下游存活和增殖通路（如PI3K/AKT、NF-κB和ERK级联）的持续激活。这种异常的信号传导状态为恶性细胞的生长、存活和治疗耐药性提供了强大的选择性优势（Stevenson等人，2011年）。

BTK是一种非受体酪氨酸激酶，在BCR复合体下游发挥作用，作为连接抗原识别与调控B细胞激活、分化和存活的转录程序的关键信号枢纽（Alu等人，2022年）。遗传学和药理学研究证实，BTK不仅对正常B细胞的发育至关重要，而且对B细胞恶性肿瘤的维持和进展也必不可少。因此，BTK抑制剂的临床应用彻底改变了多种B细胞癌症的治疗格局，使BTK成为几种疾病类型中的一线治疗靶点（Burger等人，2020年；Buske等人，2022年；Wang等人，2013年）。除了恶性B细胞外，BTK还表达在多种造血细胞中，如巨噬细胞、肥大细胞和血小板中，在这些细胞中它调节先天免疫信号传导和效应功能（Bernstein等人，2024年；Kramer等人，2023年）。最近FDA批准rilzabrutinib和remibrutinib用于非恶性免疫介导的疾病，进一步凸显了BTK抑制在肿瘤学之外的治疗相关性（Kuter等人，2025年；Metz和Haemmerle，2025年）。尽管BTKi具有显著的临床疗效，但内在性和获得性耐药性已成为主要的临床挑战，尤其是在复发或难治性（R/R）疾病中。在这篇综述中，我们总结了BTK靶向治疗的最新进展，包括已获FDA批准和处于研究阶段的药物，阐明了驱动BTKi耐药性的分子机制，并讨论了克服这些限制的新兴策略。

章节摘录

BTK：结构与生物学功能

BTK属于TEC家族的非受体蛋白酪氨酸激酶，该家族在调节淋巴细胞的信号传导过程中起着基础性作用。在这一家族中，BTK是BCR信号传导的关键介质，对B细胞的激活、分化和存活至关重要，从而直接促进了多种B细胞淋巴瘤的发病机制和持续存在（de Weers等人，1993年；Khan，2001年；Kil等人，2012年；Mano，1999年）。除了其经典作用外，

BTK抑制剂：当前的临床应用

BTK抑制已成为B细胞恶性肿瘤的基础治疗策略，催生了具有不同作用机制的多种抑制剂。本文总结了当前BTK靶向治疗的现状和发展趋势（表1）。

耐药机制与治疗策略

ibrutinib的引入标志着B细胞恶性肿瘤治疗从基于化疗的方案向机制驱动的靶向治疗的转变。最近一项针对CLL的临床研究并未显示venetoclax-ibrutinib联合治疗比单独使用ibrutinib具有更优的疗效（Al-Sawaf等人，2025年），这强调了BTK抑制在B细胞恶性肿瘤中的核心机制作用，并突显了需要基于耐药性信息的联合治疗策略来最大化治疗效果

新兴概念与综合治疗策略

虽然BTKi的出现显著改善了B细胞恶性肿瘤的生存预后，但长期使用后出现的获得性耐药性仍是一个严峻的临床挑战。因此，下一代治疗策略正从开发结构不同的抑制剂转向基于耐药性信息的設計原则和综合方法，以解决BTKi失效的分子基础问题。

结论与未来展望

BTK靶向治疗已成为多种B细胞恶性肿瘤治疗的基石。然而，其临床疗效常常受到治疗耐药性的限制。重要的是，BTKi的失效并非由单一机制引起，而是由多种逃逸途径共同作用的结果，包括BTK靶点突变、BCR信号通路的重新编程、PI3K/AKT和NF-κB等替代性生存途径的补偿性激活，以及肿瘤微环境（TME）介导的适应性改变

未引用的参考文献

(Marron等人，2012年；Metz，Haemmerle，2025年；O'Rourke等人，1998年)

CRediT作者贡献声明

黄伊娜（Inah Hwang）：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，监督，资金获取。朴智惠（Jihye Paik）：撰写——审阅与编辑，监督。黄秀妍（Soo-Yeon Hwang）：撰写——初稿。吴智惠（Jihye Oh）：撰写——初稿。杨思媛（Sieun Yang）：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿。

关于写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明

作者使用了ChatGPT（GPT-5版本）辅助英文编辑。使用该工具后，所有作者均对内容进行了彻底的审阅和必要的修改，并对最终稿件负全责。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

本研究得到了韩国国家研究基金会（RS-2024-00334820、RS-2024-00411768、RS-2024-00431505）的资助。