《Journal of Clinical Immunology》：Primary Immunodeficiency Diseases with BCG-Induced Diseases: A 15-Year Longitudinal Cohort Study
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本研究针对原发性免疫缺陷（PID）患儿接种卡介苗（BCG）后发生严重感染的临床困境，通过一项跨越15年的纵向队列研究，系统分析了BCG诱导疾病的长期预后与治疗管理。研究发现，造血干细胞移植（HSCT）能显著提升抗分枝杆菌治疗成功率，对联合免疫缺陷（CID）患者生存获益明确，而初始营养风险评分（STRONGkids）和性别是重要生存预测因子。该研究为PID患儿BCG接种风险的临床决策提供了关键证据。
卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin, BCG）是预防结核病的重要手段，在全球范围内广泛接种。然而，对于一小部分存在原发性免疫缺陷（Primary Immunodeficiency, PID）的儿童，这本应起保护作用的疫苗，却可能成为一场灾难的导火索。由于先天性的免疫系统功能缺陷，这些患儿无法有效控制减毒的BCG菌株，导致发生局部严重感染、甚至全身播散性BCG病，病情迁延不愈，死亡率高。长期以来，临床对于这部分特殊患儿接种BCG后疾病的长期演变轨迹、最佳治疗策略以及预后影响因素知之甚少，形成了临床实践中的一大盲区与挑战。为了解决这一难题，深入理解PID合并BCG感染的疾病全貌，并为临床医生提供基于证据的管理指南，研究人员开展了一项历时漫长的真实世界研究。
这项研究由上海公共卫生临床中心牵头，对2007年1月至2022年8月期间收治的BCG诱导疾病患者进行了一项纵向队列分析。研究最终纳入了109例经确诊的PID合并BCG感染患儿，旨在描绘其临床与遗传特征、评估长期生存率，并重点分析造血干细胞移植（Hematopoietic Stem Cell Transplantation, HSCT）和干扰素-γ（Interferon-γ, IFN-γ）疗法对死亡风险的影响，同时探索影响预后的关键因素。
为了回答上述科学问题，研究人员主要运用了以下几项关键技术方法：首先，研究采用了回顾性队列研究设计，数据来源于上海公共卫生临床中心的患者医疗记录以及对患者或其监护人的面对面访谈，以此构建长期随访数据库。其次，通过临床诊断与基因检测确认了每位患者的原发性免疫缺陷病类型。此外，研究运用了生存分析（如Kaplan-Meier曲线和Cox比例风险模型）来估算生存率并识别预后预测因子。最后，通过统计分析比较了不同治疗组（如接受或未接受HSCT）在抗分枝杆菌治疗成功率和生存结局上的差异。
研究结果
患者特征与疾病谱
在最初422名BCG诱导疾病患者中，109名确诊PID的患者被纳入最终分析。其中，88.1%的患儿出现了远处或播散性BCG感染，病情中位持续时间长达57个月。该队列中最常见的三种PID类型分别是：孟德尔易感分枝杆菌病（Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Disease, MSMD），占43.1%；慢性肉芽肿病（Chronic Granulomatous Disease, CGD），占25.7%；以及联合免疫缺陷（Combined Immunodeficiency, CID），占17.4%。
生存率与预后因素
该患者群体的估计5年生存率为80.3%，10年生存率为69.3%。统计分析揭示了两个显著的独立生存预测因子：一是感染初期的STRONGkids营养风险评分，其风险比（Hazard Ratio, HR）为每增加1分2.27；二是性别，男性患者的死亡风险是女性的4.89倍。
治疗干预的效果分析
在治疗方面，接受造血干细胞移植（HSCT）的患者，其抗分枝杆菌治疗的成功率显著高于未接受移植者（75.8% vs. 0%）。HSCT带来的生存益处因免疫缺陷类型而异，但对联合免疫缺陷（CID）患者的益处非常明确。相比之下，干扰素-γ（IFN-γ）疗法并未显示出对慢性肉芽肿病（CGD）和孟德尔易感分枝杆菌病（MSMD）患者生存率的显著改善效果。
遗传学发现
在基因层面，研究发现IL12RB1、CYBB、IFNGR1、IL2RG、STAT1和RAG1这6个基因的突变，占所有已识别BCG相关免疫缺陷基因突变的66%，勾勒出了主要的遗传背景。
结论与讨论
本研究通过一项长达15年的纵向队列数据，系统揭示了原发性免疫缺陷（PID）患儿并发卡介苗（BCG）感染后所面临的严峻临床现实：疾病通常表现为持久且严重的播散性感染。研究最重要的实践意义在于明确了造血干细胞移植（HSCT）在此类患者管理中的核心地位，特别是对于联合免疫缺陷（CID）患儿，HSCT应作为优先考虑的治疗策略。同时，研究提示感染早期的营养状态是至关重要的预后指标，对高营养风险的患儿应给予更积极的干预。此外，研究勾勒出了相关的关键基因突变谱，为未来的基因诊断和靶向治疗研究提供了方向。这些发现填补了该领域长期预后数据的空白，为临床医生识别高危患儿、制定个性化治疗与随访方案提供了直接、有力的循证依据，对于改善这类罕见但危重患儿的生存结局具有重要指导价值。论文发表于《Journal of Clinical Immunology》。
