肝细胞特异性yes相关蛋白的敲除通过上调PCSK9蛋白水平，加剧了非酒精性脂肪性肝炎的病情

《Journal of Gastroenterology》：Hepatocyte-specific yes-associated protein knockout exacerbates non-alcoholic steatohepatitis by upregulating PCSK9

肝细胞YAP通过OSM-JAK2-STAT3通路调控PCSK9改善非酒精性脂肪肝炎。研究构建NASH小鼠模型，发现YAP敲除减轻脂肪变性但加剧炎症纤维化，过表达则逆转病理。机制表明OSM-JAK2-STAT3轴介导YAP增加PCSK9表达，AAV8介导的YAP过表达有效改善NASH。

　　

摘要

背景

目前尚无获批的药物用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。因此，我们旨在探讨Yes相关蛋白（YAP）对NASH的影响，以寻找潜在的治疗靶点。

方法

我们构建了NASH的小鼠模型，这些小鼠分别采用蛋氨酸-胆碱缺乏（MCD）饮食或Gubra Amylin NASH（GAN）饮食。为了研究肝细胞中YAP的功能，我们使用了肝细胞特异性YAP敲除（YAP^ΔHep）小鼠。此外，我们还利用AML12细胞进一步阐明了相关机制。通过腺相关病毒（AAV）介导的肝细胞YAP过表达来观察其对NASH小鼠的治疗效果。

结果

在NASH模型中，肝细胞中的YAP蛋白水平升高。YAP基因的缺失减少了肝脂肪变性，但加剧了肝脏炎症和纤维化。然而，YAP的过表达则导致了相反的NASH表型。同样，喂食MCD或GAN饮食的YAP^ΔHep小鼠也表现出较为理想的肝脂肪变性表型，但肝脏炎症和纤维化症状仍然加重。相反，肝细胞特异性YAP或YAP（5S）的过表达几乎完全逆转了肝脏病变。从机制上来看，肝细胞特异性PCSK9的敲低有效阻止了YAP^ΔHep小鼠的NASH进展。此外，oncostatin M（OSM）-JAK2-STAT3通路参与了YAP对PCSK9的调控。值得注意的是，通过AAV8在肝细胞中过表达YAP可改善小鼠的NASH症状。

结论

我们的研究结果表明，肝细胞中的YAP通过OSM-JAK2-STAT3通路增加PCSK9的表达，从而减轻NASH的严重程度，这一过程与脂质积累无关。因此，肝细胞中的YAP可能是治疗NASH的一个有前景的靶点。