《Journal of Neurology》：Association between cumulative average BMI and cognitive decline: a 24-year cohort study
编辑推荐：
本研究发现，长期累积平均BMI（caBMI）是认知衰退的重要风险因素。为解决长期体重变化与认知健康关联不清的问题，研究人员基于健康与退休研究（HRS）数据，利用线性混合模型分析发现，caBMI每增加100单位，整体认知、执行功能和记忆衰退速度显著加快，且第8年为关联最强的关键窗口期。这强调了在认知健康评估中，长期体重管理和BMI监测的重要性。
随着全球人口老龄化的加剧，阿尔茨海默病相关痴呆（Alzheimer’s disease-related dementia, ADRD）已成为美国主要的死亡原因之一。到2040年，预计患病人数可能增长至近1200万。这一严峻趋势凸显了维护老年人认知健康的紧迫性。目前，虽然尚无根治ADRD的方法，但识别和干预可改变的风险因素，对于预防或延缓认知衰退至关重要。其中，较高的身体质量指数（Body Mass Index, BMI）已被认为是与较差认知表现和加速认知衰退相关的可改变风险因素之一。然而，过往研究多关注单一时点的BMI测量值，未能充分捕捉BMI随时间的动态变化和长期累积效应。此外，BMI变化对认知衰退的长期影响，以及是否存在一个关键的“时间窗口”使得BMI的累积效应最为显著，这些问题尚不明确。
为了填补这些研究空白，一篇发表在《Journal of Neurology》上的研究，利用长达24年的健康与退休研究（Health and Retirement Study, HRS）队列数据，深入探讨了累积平均BMI（cumulative average BMI, caBMI）与认知衰退之间的纵向关联，并试图找出caBMI与认知衰退关联最强的关键时期。
为了回答这些问题，研究人员主要采用了以下关键技术方法：研究数据来源于具有全国代表性的纵向队列——健康与退休研究（HRS），覆盖1996年至2020年。认知功能通过记忆和执行功能的标准化综合评分进行评估。核心暴露指标caBMI采用曲线下面积（Area Under the Curve, AUC）方法计算，代表随访期间BMI曲线下的平均面积，以此量化长期BMI累积负担。数据分析采用线性混合模型（Linear Mixed Models），以评估caBMI与认知衰退率之间的关联，并调整了社会人口学特征、生活方式和健康状况等多重协变量。此外，研究还通过分析2至16年的滞后期（lag years），来识别caBMI与认知衰退关联最强的关键时间窗口。
研究结果
研究人群特征
最终分析样本包括8252名基线认知健康的参与者，平均年龄59.0岁，女性占58.2%，平均随访时间为17.5年。基线平均BMI为27.3，平均caBMI为27.7。
caBMI与认知衰退的关联
分析表明，在调整了人口统计学、社会经济地位、生活方式和健康状况等一系列因素后，caBMI与认知衰退的关联始终保持一致且显著。具体而言，caBMI每增加100单位，与更快的认知衰退率显著相关：整体认知（global cognition）衰退加速0.0030 SD/年，执行功能（executive function）衰退加速0.0028 SD/年，记忆（memory）衰退加速0.0017 SD/年。
关键时期的识别
通过分析不同滞后期（2至16年）下caBMI与认知衰退的关联强度，研究发现第8年（lag year eight）是关联最强的关键时期。此时，caBMI与整体认知衰退的关联最为显著。这种关联模式在执行功能和记忆领域也基本一致。敏感性分析（如排除基线慢性病患者、使用逆概率加权法）的结果与主要发现一致，支持了研究结论的稳健性。
亚组分析
亚组分析显示，caBMI与认知衰退的负相关关系在所有年龄、性别和教育程度亚组中均显著存在。值得注意的是，在≥65岁的老年人群中，caBMI增加导致的认知衰退加速程度（-0.0088 SD/年）显著高于50-65岁的较年轻人群（-0.0019 SD/年）。这表明老年人对caBMI相关的认知衰退更为敏感。而在不同性别和教育程度的人群中，这种关联程度相对一致。
研究结论与讨论
这项基于人群的队列研究创新性地证明，较高的长期累积平均BMI（caBMI）暴露与后续的认知衰退显著相关，且这种关联在第8年达到最强。研究结果强调了将长期BMI管理模式纳入认知风险评估的重要性。
研究发现的生物学机制可能涉及多个途径。高BMI可能通过引发系统性炎症和神经炎症、损害大脑血液循环及脑血管调节功能（例如减少功能性充血和内皮舒张），从而影响认知健康。此外，长期高BMI还可能改变肠道菌群，减少短链脂肪酸的产生，进而通过改变小胶质细胞活性和破坏神经元基因表达来影响脑功能。具体到认知领域，记忆功能与海马体和角回等脑区相关，高BMI可能损害这些区域的血管健康和结构；而执行功能主要由前额叶皮层调控，BMI升高可能导致该区域的灰质体积和血流量减少。
从临床和政策角度看，研究结果强调了长期监测BMI轨迹和持续体重管理对于减轻BMI累积效应对认知衰退影响的重要性。研究识别出的8年关键窗口期为理解BMI轨迹与认知结局的关联时机提供了参考，提示在认知健康监测中考虑长期BMI轨迹的价值。尽管估计的效应值（effect size）在年化尺度上看似较小，但由于认知变化是一个缓慢的、多因素影响的过程，且在调整了众多协变量后，caBMI仍显示出稳健且显著的贡献，这些微小效应在漫长的随访期内可能会产生有意义的累积影响。
该研究也存在一些局限性，例如依赖于自我报告的BMI可能存在测量误差，BMI指标无法区分脂肪和瘦体重，以及研究结论主要适用于与样本特征相似的群体等。尽管如此，其优势在于创新性地量化了长期BMI累积暴露，采用了24年的纵向设计和时间更新的累积暴露指标，并通过多滞后期分析和敏感性分析增强了结果的稳健性。
总之，该研究为在临床环境和公共卫生政策中监测长期BMI轨迹以促进老龄人口认知健康提供了证据支持。未来研究需要进一步探索累积BMI与认知衰退关联背后的生物学机制，并为干预研究提供信息。
