《Frontiers in Immunology》：Immunomodulation in healing: neoadjuvant immunochemotherapy reduces major wound complications and accelerates recovery in oral cancer surgery
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本综述深入探讨了新辅助免疫化疗（NICT）在局部晚期口腔鳞状细胞癌（OSCC）围术期管理中的革新性作用。传统新辅助化疗（NCT）与直接手术（US）后，严重伤口并发症发生率高达15-30%，显著影响患者恢复。本研究通过回顾性队列分析发现，相比NCT与US，NICT能显著降低主要伤口并发症（Clavien-Dindo ≥III级）发生率，并加速伤口完全愈合时间。这提示NICT不仅通过免疫检查点抑制剂（如抗PD-1）增强病理学缓解，还可能通过免疫调节优化术后伤口微环境，为改善OSCC手术预后提供了新的有力证据。
研究背景与现状
口腔鳞状细胞癌（Oral Squamous Cell Carcinoma, OSCC）是全球范围内的重要健康负担，每年新发病例超过35万。对于局部晚期但可切除的患者，传统标准治疗是多模式疗法，主要是先行手术（Upfront Surgery, US），然后进行辅助放疗或放化疗。尽管手术技术不断进步，但术后并发症，尤其是头颈部复杂区域的伤口愈合问题，仍然是一个重大挑战。主要伤口并发症的发生率为15-30%，这会导致住院时间延长、辅助治疗延迟、医疗费用增加以及生活质量下降。这些并发症受到患者相关因素（如营养不良、合并症、吸烟）、肿瘤相关因素（如大小和位置）以及治疗相关因素（特别是手术切除和重建的范围）的共同影响。
为了改善肿瘤学结局，新辅助化疗（Neoadjuvant Chemotherapy, NCT）在局部晚期OSCC中得到了广泛研究。虽然NCT可以实现肿瘤降期，但其对生存的影响并不一致，并且人们担心其可能因全身细胞毒性作用对细胞增殖和免疫功能产生影响，从而增加围手术期毒性并损害伤口愈合。近期，免疫治疗被整合到新辅助治疗模式中，代表了一种变革性的转变。新辅助免疫化疗（Neoadjuvant Immunochemotherapy, NICT）利用了免疫检查点抑制剂激活肿瘤特异性T细胞的能力，可能提高病理学缓解率并产生持久的全身免疫反应。来自几种实体瘤的新兴数据表明，新辅助免疫治疗不仅可以改善肿瘤消退，还可能有益地调节术后伤口微环境，从而可能促进愈合。
NICT的免疫调节效应在OSCC手术中提出了一个引人注目但尚未探索的假说。与传统化疗的广泛免疫抑制作用不同，免疫治疗可能使免疫系统为更协调的修复反应做好准备。以显著的肿瘤细胞死亡和免疫浸润为特征的强烈病理学反应，减轻了局部肿瘤负荷，这可能缓解淋巴管阻塞并改善组织灌注。此外，临床前证据表明，免疫检查点阻断可以促进巨噬细胞向促修复的M2表型转变，理论上可以减轻炎症负担，为愈合创造更有利的环境。然而，这些潜在益处必须与免疫相关不良事件的风险严格权衡，理论上后者可能阻碍愈合。迄今为止，尚无全面研究专门评估NICT对OSCC患者手术伤口愈合结局的影响。
因此，本研究旨在评估接受根治性手术的局部晚期口腔鳞状细胞癌患者主要伤口并发症的发生率和预测因素，比较三种不同的术前治疗路径：新辅助免疫化疗、新辅助化疗和直接手术。我们假设，与新辅助化疗和直接手术相比，新辅助免疫化疗与较低的主要伤口并发症发生率和加速的伤口完全愈合时间相关。通过识别可改变的风险因素和最佳治疗间隔，本研究旨在为优化围手术期管理和改善接受现代新辅助免疫化疗患者的康复提供具有临床可行性的见解。
研究方法与设计
本研究是一项在河南省人民医院开展的单中心回顾性队列研究，旨在评估NICT对局部晚期OSCC患者术后伤口愈合的影响。研究获得了机构审查委员会的批准，并获得了所有患者的知情同意。
患者筛选始于2015年1月至2025年12月期间，通过机构头颈癌登记库和药房数据库进行识别。纳入标准包括：组织学确诊的原发性OSCC；临床分期为III-IVB期（AJCC第8版）并经多学科肿瘤委员会评估为可切除；接受了包含颈清扫的根治性手术；年龄≥18岁。根据术前治疗定义了三个队列：NICT队列（接受NICT后手术的患者）、NCT队列（历史对照组，接受不含免疫治疗的新辅助化疗后手术的患者）和US队列（基线对照组，未接受任何新辅助全身治疗而直接行初次手术的患者）。关键的排除标准适用于所有组：诊断时已有远处转移；既往接受过头颈部放疗；同时性恶性肿瘤；医疗记录不完整或术后90天内失访；为复发性疾病进行的挽救性手术。
从电子病历中收集数据，涵盖了一系列综合变量，包括人口统计学和基线特征、肿瘤特征、详细的新辅助治疗信息、手术细节以及病理学反应。术后伤口愈合结局构成了研究的主要和次要终点。主要终点定义为术后90天内主要伤口愈合并发症的发生率，其中主要并发症定义为需要程序或手术干预，对应于Clavien-Dindo分级≥ III级。具体包括需要介入引流或手术的口-皮瘘或咽-皮瘘、需要返回手术室的伤口裂开、需要手术清创或修正的部分或全部皮瓣坏死、需要影像学或手术引流的深部/器官腔隙手术部位感染，以及需要清除的血肿或出血。次要终点包括：达到完全伤口封闭的时间（定义为从手术到满足以下两个标准的第一天之间的天数：1移除最后一个手术引流管，2伤口在连续两次评估中被记录为“闭合”、“封闭”、“干燥”或“无引流”）、术后住院时间、30天再入院率、非计划再手术率以及开始辅助放疗的时间。
统计分析涉及将连续变量呈现为均值±标准差或中位数与四分位距，分类变量呈现为频率和百分比。对于主要终点，使用条件逻辑回归比较主要伤口并发症的发生率，并辅以对整个队列的多变量逻辑回归以识别独立风险因素。伤口封闭的时间-事件分析涉及绘制Kaplan-Meier曲线，使用对数秩检验进行比较，并从调整后的Cox比例风险模型中得出风险比。多变量模型中变量的选择基于临床相关性和单变量显著性阈值（p < 0.10）。所有分析均使用R版本4.3.0和SPSS版本26.0进行，双侧p值低于0.05被认为具有统计学意义。
研究结果分析
基线数据特征
本研究共纳入692名患者，其中NICT队列235人，平均年龄58.4±9.2岁；NCT队列300人，平均年龄61.1±8.8岁；US队列157人，平均年龄59.7±10.1岁。性别分布在组间可比。中位吸烟包年数存在显著差异，NCT队列最高（30包年），US队列最低（20包年）。Charlson合并症指数分布在队列间有统计学差异。肿瘤分期分布存在显著差异，NICT和NCT队列相较于US队列有更晚期的临床T分期和N分期，因此临床分期分组也显著不同，新辅助治疗组中IVA–IVB期疾病的比例更高。在新辅助治疗组中，中位周期数均为3，但NICT队列的治疗-手术间隔中位数（28天）长于NCT队列（21天）。手术复杂性在各队列间存在差异，在重建方法、总手术时间和估计失血量方面有显著不同。NICT队列有更高比例的游离皮瓣重建和更长的手术时间。在接受新辅助治疗的患者中，病理学结局差异显著。NICT队列显示出更优的缓解率，病理学完全缓解（pCR）率为29.8%，主要病理学缓解（mPR）率为57.4%；而NCT队列的pCR率仅为4.0%，mPR率为15.0%。Mandard肿瘤退缩分级和存活肿瘤细胞百分比也显示NICT组有显著更好的反应。
主要伤口并发症
三组间主要伤口愈合并发症的发生率存在显著差异。NICT队列的并发症发生率最低（9.2%），其次是NCT队列（17.8%），US队列最高（21.5%）。
在单变量分析中，治疗队列、BMI <18.5 kg/m2、吸烟>30包年、Charlson合并症指数≥2、晚期临床T、N和总体分期（IV期 vs. III期）、游离皮瓣重建、较长手术时间（>350分钟）、较大估计失血量（>500 mL）以及不良/轻微病理学反应均与主要并发症风险增加显著相关。在多变量模型中调整潜在混杂因素后，NICT队列与US队列相比，发生主要并发症的优势比（aOR）为0.40，与NCT队列相比aOR为0.48，均保持显著较低的水平。最终模型中识别出的主要伤口并发症独立风险因素包括：低BMI（<18.5 kg/m2）、重度吸烟（>30包年）、游离皮瓣重建、高术中失血量（>500 mL）以及对新辅助治疗的不良/轻微病理学反应。年龄、性别、合并症负担和晚期临床分期在调整后并非独立预测因素。
达到完全伤口封闭的时间
Kaplan-Meier曲线显示，NICT队列的伤口愈合轨迹显著快于NCT和US队列。在单变量Cox分析中，与显著缩短伤口封闭时间相关的因素包括：属于NICT队列、较高的BMI（≥18.5 kg/m2）、较轻的吸烟史（≤30包年）、较不晚期的临床分期（III期 vs. IV期）、使用游离皮瓣以外的重建方法、较低的估计失血量（≤500 mL）以及达到mPR。多变量调整后，接受NICT仍然是加速伤口封闭的最强独立预测因素。NICT队列患者达到完全伤口封闭的速度是US队列的1.85倍，是NCT队列的1.54倍。最终模型中与更快愈合相关的其他独立因素包括：较高的BMI、较轻的吸烟史、较不晚期的临床分期、使用游离皮瓣以外的重建方法、较低的估计失血量以及达到主要病理学反应。
术后临床结局
NICT队列在恢复指标上优于两个对照组。NICT队列的中位术后住院时间显著短于NCT队列和US队列。同样，NICT队列的医疗资源利用率指标显著更低，30天再入院率为6.4%，非计划再手术率为4.3%。此外，NICT队列开始辅助放疗的时间也显著短于NCT队列。
NICT队列内的并发症风险因素
在NICT队列内进行的专门风险因素分析确定了五个主要伤口并发症的独立风险因素。最强的预测因素是不良/轻微病理学反应。其他显著的可改变风险因素包括：较短的治疗-手术间隔（<28天）、重度吸烟（>30包年）、高术中失血量（>500 mL）以及使用游离皮瓣重建。有趣的是，年龄≥65岁也在该队列中成为独立风险因素。
亚组和敏感性分析
治疗-手术间隔为28-35天与较短间隔相比，主要并发症的比值显著降低，尤其是在接受NICT的患者中。不良/轻微病理学反应在调整后仍然是并发症的独立预测因素。按重建方法分层显示，NICT的伤口愈合优势在无论使用游离皮瓣还是其他重建方法时都是一致的，表明其益处不受手术复杂性的影响。在敏感性分析中，NICT也与术后第14天完全愈合的可能性较高密切相关。
结论与展望
这项大型单中心回顾性队列研究表明，与接受单纯NCT或US的患者相比，接受NICT的局部晚期OSCC患者经历的主要伤口并发症显著减少，并且实现完全伤口封闭的速度更快。这些发现支持了我们的主要假设，即NICT的免疫调节和强效抗肿瘤效应为术后愈合创造了更有利的环境。NICT队列9.2%的并发症发生率不到US队列的一半，以及伤口闭合速度快1.85倍，表明NICT不仅改善了肿瘤学降期，还为手术康复带来了切实益处，转化为更短的住院时间和更低的非计划再手术率。
我们的观察结果与表明免疫检查点抑制剂可能调节炎症通路以促进组织修复的证据相一致。本研究的数据提供了临床佐证，表明其扩展应用在肿瘤学上是合理的，在手术上是安全的，甚至可能是有利的。重要的是，NICT的益处似乎受到多种因素的调节，包括时机、肿瘤生物学和反应、解剖部位、联合疗法以及患者病史。我们的研究通过证明NICT在伤口结局方面不仅非劣效而且更优，做出了独特贡献。虽然其他研究显示并发症没有增加，但我们显示了并发症的显著减少和愈合的加速，这可能归因于特定的治疗方案、同质的OSCC人群或我们机构的细致手术和围手术期护理。
有趣的是，治疗-手术间隔<28天会显著增加并发症风险，这与亚组发现一致，即28-35天提供了最低风险。这表明存在一个平衡免疫激活与炎症消退的最佳窗口。此外，不良病理学反应与并发症之间的强关联强化了肿瘤消退与改善组织恢复之间的联系。年龄≥65岁作为一个独特的独立风险因素出现，表明老年患者需要更强的生理机能优化。低BMI成为主要伤口并发症和较慢伤口封闭时间的可靠独立预测因素，反映了营养不良和癌症恶病质的生理影响。NICT的伤口愈合优势在不同重建方法中保持一致，证实其益处不会因手术复杂性而被抵消。
当然，必须承认本研究的局限性。作为一项单中心回顾性研究，我们的发现需要在多中心前瞻性试验中得到验证。样本量对于单个机构来说虽然可观，但可能缺乏检测罕见但严重并发症的效力。此外，未评估长期功能结局，如言语、吞咽和外观，尽管完全伤口封闭是实现最佳功能的必要前提。
总之，对于局部晚期OSCC，NICT不仅在肿瘤学上有效，而且在外科上也有益处，与新辅助化疗或直接手术相比，能显著减少主要伤口并发症并加速伤口完全愈合。这些优越的结局由该方案的双重抗肿瘤和免疫调节效应驱动，并可通过关键的可改变因素（如足够的治疗-手术间隔和实现主要病理学反应）进一步优化。重要的是，NICT的益处与重建类型无关，加强了其在不同手术复杂性中的实际适用性。这些发现挑战了先前关于围手术期安全性的担忧，并支持将NICT整合到围手术期护理路径中，以通过量身定制的患者选择和优化的时机来增强OSCC患者的肿瘤学和外科康复。
