《Frontiers in Immunology》：Bone marrow mesenchymal stromal cells metabolic reprogramming in systemic lupus erythematosus: remodeling of bone marrow microenvironment and regulation of immune cell fate
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这篇综述系统地阐述了系统性红斑狼瘡（SLE）病理条件下，骨髓微环境中的核心基质细胞——骨髓间充质基质细胞（BMSCs）发生的代谢重编程。文章剖析了由高浓度I型干扰素（IFN-α）等炎症信号驱动的、以氧化磷酸化（OXPHOS）增强和糖酵解减弱为特征的代谢转变，如何重塑BMSCs的免疫功能，并进而通过分泌因子、代谢产物及外泌体等机制，广泛调控B细胞、T细胞、巨噬细胞、树突状细胞等多种免疫细胞的发育与功能，影响SLE疾病进程。基于此代谢机制，综述探讨了工程化BMSCs、联合代谢药物及细胞外囊泡（EVs）靶向递送等前沿治疗策略的潜力和挑战，为SLE的精准治疗提供了新视角。
引言
系统性红斑狼疮（SLE）是一种以免疫耐受失衡、自身抗体异常分泌和多器官损伤为特征的慢性免疫介导的炎症性疾病。其发病机制复杂，涉及遗传易感基因突变、表观遗传修饰异常、过度氧化应激、炎症因子异常积聚及肠道菌群紊乱等多种因素。骨髓微环境作为免疫细胞发育的关键“巢”（niche），在SLE的发病中扮演着核心角色，而骨髓间充质基质细胞（BMSCs）的代谢重编程则是其中关键的桥梁。
BMSCs代谢重编程的核心机制
在正常生理状态下，BMSCs具有高度的代谢可塑性，能根据微环境中的氧气和营养水平动态调整糖酵解与氧化磷酸化（OXPHOS）的比例，以满足其自我更新、增殖和分化的能量需求。然而，在SLE的病理环境中，持续的炎症、过度氧化应激以及局部缺氧等因素，共同诱导了BMSCs的异常代谢重编程。
基本代谢表型
未分化的间充质基质细胞主要依赖糖酵解获取能量以促进增殖和自我更新。在SLE患者中，BMSCs固有的代谢稳态和可塑性被显著破坏。例如，其细胞内转谷氨酰胺酶2（TGM2）的表达和活性常下调，导致Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）通路激活受损，进而削弱了BMSCs向SLE受累病灶（如肾脏、皮肤）归巢及发挥局部免疫调节的能力。同时，SLE患者的BMSCs表现出线粒体源性活性氧（ROS）水平异常升高，这不仅抑制了其迁移和增殖，还会诱导细胞早衰，降低其治疗潜力。
氧气环境是调节BMSCs代谢状态的关键。在正常氧条件下，BMSCs表现出较高的糖酵解活性，类似于癌细胞中的“瓦博格效应”。但在SLE的炎症微环境中，异常的氧张力及高水平的促炎因子（如IFN-γ、TNF-α）破坏了BMSCs正常的氧依赖性代谢平衡，导致即使在充足氧气条件下，糖酵解活性失调且氧化磷酸化能力降低。在深度缺氧条件下（<1% O2），BMSCs主要依赖无氧糖酵解，并由缺氧诱导因子1α（HIF-1α）介导这一代谢转变。然而，在SLE中，BMSCs的缺氧适应能力显著减弱，HIF-1α介导的代谢重编程被破坏，导致无法维持细胞静息态，糖酵解代谢异常激活，进一步扰乱了免疫调节平衡。
炎症微环境中的代谢重编程
细胞代谢重编程是细胞在特定生理或病理条件下，为适应新功能需求或生存环境而改变代谢途径和产物生成的过程。在SLE等疾病的慢性炎症病理微环境中，BMSCs的葡萄糖代谢发生了显著的异常重编程。
葡萄糖代谢
炎症因子是这一过程的关键触发因素。例如，干扰素γ（IFN-γ）预处理会使BMSCs转向有氧糖酵解，从而增强其T细胞抑制功能。在氧化应激下，BMSCs会增加糖酵解通量，同时减少线粒体呼吸，并通过磷酸戊糖途径增强NADPH合成以维持细胞氧化还原平衡。但在SLE患者的炎症环境中，IFN-γ、IL-6等促炎因子的持续高表达，驱动了BMSCs的特征性代谢重编程，表现为糖酵解水平降低和氧化磷酸化增强。这种异常模式破坏了BMSCs正常的免疫调节功能，反而加剧了免疫紊乱。
乳酸作为糖酵解的关键产物，在调节BMSC功能中起关键作用。低浓度的乳酸钠（1 mM）可通过激活赖氨酸去甲基化酶6B（KDM6B），上调糖酵解相关代谢过程，改变BMSCs的代谢谱，最终增强其干性特征（如自我更新能力）。在SLE的病理微环境中，乳酸代谢失衡可能进一步加剧BMSCs的代谢异常和功能损伤。BMSCs的葡萄糖代谢受多种信号通路和分子调控。在缺氧条件下激活的HIF-1α能促进糖酵解酶的表达；NLRP3炎症小体通过调节葡萄糖转运蛋白1（Glut1）介导的能量代谢重编程影响BMSC葡萄糖代谢；此外，细胞外基质的机械特性也参与调节，较软的基质可通过机械应力增强BMSCs的糖酵解。
脂质代谢与氨基酸代谢
BMSCs的脂质代谢通过腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）等核心通路在细胞分化、免疫调节和应激适应中形成协同调控网络。AMPK通过调节线粒体功能和能量代谢影响MSCs的成脂分化。脂质代谢物也能调节MSCs的免疫调节功能，增强其免疫抑制能力。在SLE患者中，BMSCs表现出异常的脂肪代谢，这可能破坏AMPK通路并影响线粒体功能，进一步削弱其免疫调节能力。
氨基酸代谢同样在MSCs的能量代谢中扮演关键角色。谷氨酰胺等氨基酸是线粒体呼吸和三羧酸（TCA）循环的主要底物，并通过调节哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路等细胞内信号通路影响MSC的分化。例如，谷氨酰胺代谢通过mTOR通路调节MSCs的成骨和成脂分化。此外，氨基酸代谢物通过调节免疫细胞活性来增强MSCs的免疫调节能力。例如，MSCs在体外可诱导吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）产生，催化色氨酸（Trp）转化为犬尿氨酸（Kyn），从而抑制效应T细胞增殖并诱导调节性T细胞（Tregs）扩增。在与巨噬细胞相互作用时，骨髓来源的MSCs可上调精氨酸酶1（Arg1）以消耗微环境中的精氨酸，抑制一氧化氮（NO）合成并抑制巨噬细胞M1极化。在SLE患者中，BMSCs中IDO和Arg1的表达异常下调，导致其通过氨基酸代谢调节免疫细胞的能力减弱。
驱动BMSCs代谢重编程的关键起始信号
在SLE的骨髓微环境中，存在多种特征性的关键起始信号，共同驱动BMSCs发生特定的代谢重编程。其中，高水平的I型干扰素（尤其是IFN-α）是核心起始信号之一。它不仅能直接诱导BMSCs的代谢谱向氧化磷酸化增强、糖酵解减弱转变，还能通过上调B细胞活化因子（BAFF）等促存活分子的分泌，间接影响BMSCs与免疫细胞间的代谢交互。循环免疫复合物（如抗双链DNA抗体）在骨髓微环境中的沉积也是一个重要触发因素，它能激活核因子κB（NF-κB）等细胞内炎症信号通路，打破BMSCs的基础代谢平衡。此外，SLE骨髓微环境中独特的炎症细胞因子谱（包括IFN-γ、TNF-α、IL-6等）形成协同效应，进一步放大了代谢重编程信号。
BMSCs代谢重编程对SLE中B细胞的调控
MSCs主要在发育和活化两个层面对B细胞进行调控。
B细胞发育层面
MSCs及其微环境通过多种信号通路影响B细胞的分化、成熟和归巢。成骨细胞分泌的IL-7是B细胞早期成熟的关键因子，但其与IFN-α共同失调时，会驱动B细胞向产生自身抗体的浆细胞分化。成骨细胞过量产生的趋化因子CXCL12，通过CXCL12/CXCR4信号通路增强CXCR4+B细胞向骨髓归巢，导致B细胞在骨髓中异常积聚。COL2.3+基质细胞分泌的胰岛素样生长因子1（IGF-1）可调节B细胞代谢途径，其异常分泌可能触发自身反应性B细胞的代谢亢进。此外，MSCs分泌的转化生长因子β（TGF-β）可能破坏B细胞耐受的表观遗传调控。在严重的MRL/lpr狼疮小鼠模型中，骨髓MSC移植可调节造血干/祖细胞中髓系细胞的分化偏向，从而间接影响B细胞发育。
B细胞活化层面
MSCs通过分泌可溶性因子、发生代谢重编程以及细胞间相互作用来抑制B细胞的异常活化和功能。它们分泌TGF-β、IL-10和前列腺素E2（PGE2）等因子，或通过直接细胞接触，抑制B细胞活化、增殖和抗体分泌，同时增加记忆B细胞比例。在SLE中，MSCs能抑制B细胞活化和自身抗体产生，而代谢重编程进一步增强了这种效应。MSCs还能促进分泌IL-10的调节性B细胞分化以缓解炎症。在其他免疫介导的炎症疾病如类风湿关节炎（RA）中，代谢重编程的MSCs通过调节T/B细胞代谢通路来抑制其异常活化。MSC来源的细胞外囊泡（EVs）也通过转移微小RNA（miRNAs）和白细胞介素6（IL-6）来调节B细胞反应。相反，骨髓微环境中MSCs等其他基质细胞异常分泌的BAFF，通过抗凋亡途径促进自身反应性B细胞的存活。高IFN-α表达进一步增加BAFF分泌并增强B细胞对BAFF的反应性。
BMSCs代谢重编程对SLE中T细胞的调控
MSCs通过分泌可溶性因子、直接细胞接触和代谢干预等多种机制在T细胞发育和活化两个层面进行调控。
T细胞发育层面
骨髓来源的MSCs可间接影响T细胞发育和分化的平衡。MSCs分泌的TGF-β能刺激调节性T细胞（Tregs）的免疫抑制活性。由MSCs生成的巨噬细胞能减少Th1和Th17淋巴细胞的形成，促进Tregs的产生。此外，骨髓微环境中MSCs等细胞调控的细胞因子（如IFN-α）可通过激活JAK-STAT通路影响早期T细胞分化。
T细胞活化层面
在SLE患者的炎症环境中，IFN-γ等高表达的促炎因子可诱导MSCs发生代谢重编程：糖酵解减少，氧化磷酸化增强，同时吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）和程序性死亡配体1（PD-L1）的表达上调。这种改变的代谢状态显著增强了MSCs抑制T细胞增殖的能力。MSCs分泌TGF-β、IL-10和PGE2等可溶性因子，直接抑制T细胞增殖和活性，并减少Th1细胞分泌IFN-γ和TNF-α等促炎因子。MSCs还通过直接细胞接触抑制Th1细胞活化和增殖，同时促进Th2细胞分化，从而纠正Th1/Th2失衡。活化的MSCs释放更高水平的IL-10和TGF-β，进一步增强对T细胞过度活化的抑制。MSCs通过表面分子（如HLA-G和CD44）的直接接触诱导Treg扩增，并通过代谢途径（如IDO介导的色氨酸降解和乳酸积聚）消耗T细胞活化所需的微环境成分，间接抑制T细胞功能。在纠正T细胞亚群失调方面，MSC分泌的IL-10和TGF-β抑制Th17细胞分化，同时促进Treg生成。代谢重编程的MSCs（如经IFN-γ预处理的）能更有效地抑制Th17等促炎性T细胞的增殖，同时增强Treg生成。
BMSCs代谢重编程对SLE中其他免疫细胞的调控
中性粒细胞与低密度粒细胞
在SLE环境中，B细胞来源的免疫复合物刺激间充质基质细胞和内皮细胞分泌IL-6。IL-6不仅促进B细胞分化为浆细胞，还通过诱导抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPA）间接加剧中性粒细胞胞外陷阱（NET）的形成（NETosis）。此外，骨髓微环境中的炎症信号，如内皮细胞和基质细胞分泌的粒细胞集落刺激因子（G-CSF），可被B细胞来源的TNF-α等细胞因子激活。这种异常的信号激活将造血分化从淋巴生成转向粒细胞生成，导致中性粒细胞数量异常增加，其中包括在SLE中具有显著致病性的低密度粒细胞（LDGs）亚群。BMSCs的代谢重编程（尤其是向氧化磷酸化（OXPHOS）的转变）可能通过重塑能量产生模式和代谢中间产物的分泌谱，为上述异常的髓系分化和LDG生成提供关键的代谢底物或微环境信号。其中，琥珀酸作为三羧酸循环的关键中间产物，可能在OXPHOS增强时在细胞内积累并分泌，不仅可通过激活G蛋白偶联受体91（GPR91）调节炎症细胞功能，还可能作为信号分子调节骨髓造血干细胞的分化方向。
巨噬细胞
代谢重编程的MSCs可通过分泌特定代谢物或细胞因子，抑制M1型巨噬细胞极化，并诱导抗炎的M2表型。在RA中，滑膜巨噬细胞中增强的糖酵解导致琥珀酸积累，激活GPR91受体，进一步增加糖酵解相关基因表达和炎症介质释放。MSCs通过代谢重编程抑制滑膜炎症，调节炎症微环境中的代谢物和信号通路，从而抑制促炎细胞活化和细胞因子释放。这影响了巨噬细胞的极化状态，抑制促炎M1极化同时诱导抗炎M2极化。此外，骨髓间充质基质细胞来源的外泌体可通过干扰巨噬细胞分泌促炎细胞因子，促进M1向M2转化。在脂多糖处理的肺泡巨噬细胞中，MSC来源的外泌体通过下调缺氧诱导因子1α（HIF-1α）抑制细胞糖酵解，从而抑制M1极化并促进M2极化。
树突状细胞
MSCs还能影响树突状细胞（DCs）的成熟和功能，使其更有效地诱导Treg生成，从而间接调节Th17/Treg平衡。具体而言：MSCs可抑制单核细胞向DCs分化，并降低已分化DCs的成熟度，表现为DCs表面共刺激分子（如CD80和CD86）表达下调，同时抑制DCs分泌IL-12等促炎细胞因子，并促进IL-10等抗炎因子。将MSCs与DCs共培养可诱导产生具有免疫调节功能的耐受性树突状细胞（tol-DCs）。此外，MSCs能降低DCs的抗原呈递能力，从而减弱T细胞活化。在SLE中，MSCs促进患者外周血中耐受性CD1c+DCs的增殖并抑制其凋亡，从而维持免疫耐受。
治疗策略与临床转化
MSCs工程化代谢调控增强
在SLE的炎症微环境中，IFN-γ等高表达的促炎因子诱导骨髓来源的BMSCs发生代谢重编程，其特征是糖酵解减少和氧化磷酸化增强。它们还上调IDO和PD-L1的表达，显著增强其抑制异常自身反应性T细胞增殖和降低抗双链DNA抗体水平的能力。这种由IFN-γ预处理介导的MSCs工程化调控与上述代谢重编程存在直接因果关系：氧化磷酸化的增强不仅为BMSCs在炎症微环境中维持活性和合成免疫调节分子提供充足能量，还通过调节细胞内信号通路，进一步促进IDO和PD-L1的上调。临床研究证实，与未处理的对照组相比，经IFN-γ预处理的人克隆BMSCs表现出显著增强的免疫抑制功能。
联合代谢药物
将MSC疗法与调节代谢的小分子药物联合使用可产生协同效应。例如，AMPK通路调节线粒体功能和脂质代谢，影响BMSCs的成脂分化，并在缺氧条件下维持细胞能量供应和抗氧化能力。AMPK激活剂二甲双胍可通过重编程免疫细胞代谢，协同抑制促炎性Th17细胞分化。同样，糖酵解抑制剂2-脱氧葡萄糖（2-DG）通过抑制异常活跃的糖酵解通路，减少RA患者滑膜细胞的过度增殖和炎症反应。
靶向组织递送
由骨髓来源的BMSCs分泌的细胞外囊泡（EVs）可通过转移微小RNA（miRNAs）和IL-6等生物活性分子来调节B细胞反应。EVs的优势在于能够规避细胞移植相关的免疫排斥风险，并且可通过工程化修饰增强靶向特异性。例如，在SLE模型中，BMSC来源的外泌体通过抑制B细胞活化和自身抗体产生，并促进分泌IL-10的调节性B细胞分化来改善炎症微环境。在RA中，这些外泌体还能干扰巨噬细胞分泌TNF-α、IL-1β等促炎因子，促进M1型巨噬细胞向抗炎M2型极化，减轻关节炎症。
结论
SLE是一种复杂的免疫介导炎症性疾病，骨髓微环境失衡是其关键致病因素。BMSCs作为该环境中的核心基质细胞，通过代谢重编程发挥免疫调节作用，正成为SLE治疗的新靶点。本综述阐明了SLE炎症微环境中的促炎信号如何促使BMSCs从代谢可塑性转向以氧化磷酸化为主的代谢失衡状态。基于此代谢重编程，BMSCs构建了广泛的免疫调节网络，并通过分泌因子和细胞外囊泡精确调控多种免疫细胞功能。相应的治疗策略已在临床前和早期临床研究中展现出潜力。然而，代谢重编程的具体分子机制尚未完全阐明，现有临床证据有限，BMSCs对不同免疫细胞的协同调控网络也有待通过多组学技术解析。未来需要聚焦于空间多组学、代谢示踪、人工智能模型构建及类器官模型等前沿方向，以突破技术壁垒。总之，通过关注代谢重编程并结合工程化技术改造BMSCs，利用其归巢特性重塑骨髓免疫微环境，有望为治疗骨髓相关的免疫介导炎症性疾病提供新途径。
