《Journal of Molecular and Cellular Cardiology》：Myocardial metabolic remodeling in human end-stage ischemic and non-ischemic cardiomyopathy
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为解决终末期心衰中缺血性与非缺血性病因是否导致不同心肌代谢模式这一关键问题，研究人员开展了心肌组织的非靶向代谢组学研究。结果表明，尽管两组患者临床合并症不同，但代谢特征高度相似，均呈现葡萄糖/氨基酸代谢紊乱、氧化应激加剧、嘌呤分解增强及嘧啶水平降低等共性改变。这挑战了基于病因的代谢差异假设，为理解心衰的终末代谢状态提供了新见解。
心脏是人体永不停止工作的“引擎”，其强劲的动力依赖于高效的能量代谢。然而，当心脏功能衰竭（Heart Failure， HF）时，这台引擎的“燃料”供应和“燃烧”过程就会出现严重故障。心力衰竭是全球性的健康难题，尽管治疗手段不断进步，但其预后依然严峻。临床上，医生会根据心力衰竭的病因将其分为缺血性心肌病（Ischemic Cardiomyopathy， ICM，主要由冠心病、心肌梗死导致）和非缺血性心肌病（Nonischemic Cardiomyopathy， NICM，病因包括遗传、感染、中毒等）。有趣的是，ICM患者通常比NICM患者预后更差，但现行的治疗策略主要依据心脏的泵血功能（射血分数）而非病因来制定。这背后一个根本的问题是：这两种病因不同的心脏，在走到功能衰竭的终末阶段时，其内部的代谢紊乱模式究竟是完全一样，还是各有特点？弄清楚这一点，对于开发基于病因的精准治疗策略至关重要。代谢组学技术为窥探疾病状态下细胞内的“化学指纹”提供了有力工具，但此前直接比较人类终末期ICM与NICM心肌组织代谢差异的研究却非常有限。
为了填补这一知识空白，由周弘毅（Hongyi Zhou）等研究人员领衔的团队，在《Journal of Molecular and Cellular Cardiology》上发表了一项研究，他们直接比较了终末期ICM、NICM与非衰竭心脏的心肌代谢谱。他们发现，尽管ICM患者有更高的糖尿病和高脂血症发病率，但两种疾病的心肌在代谢层面却展现出惊人的相似性，而非差异。这项研究揭示了人类终末期心力衰竭共有的、深度的代谢失调图景。
为了回答上述问题，研究人员主要运用了以下几项关键技术：首先，他们从杜克大学人类心脏库获取了人类左心室组织样本，建立了由14例ICM、15例NICM和11例非衰竭供体心脏组成的队列。其次，他们对所有样本进行了非靶向代谢组学分析，全面检测了有机酸、氨基酸、嘌呤和嘧啶等代谢物。最后，他们结合了实时定量聚合酶链反应（RT-qPCR）和蛋白质印迹法（Western blotting）等技术，对关键代谢基因和蛋白的表达水平进行了验证。统计上则运用了偏最小二乘判别分析（PLS-DA）、热图、Kruskal-Wallis检验、Dunn检验和方差分析（ANOVA）等方法。
研究结果揭示了以下几个方面的重要发现：
1. 非靶向代谢组学揭示人ICM和NICM心脏的代谢物变化
PLS-DA分析显示，衰竭心脏（无论是ICM还是NICM）能与非衰竭心脏明显区分，但ICM与NICM的代谢物分布却高度重叠。两者分别有31种和39种代谢物下调，其中28种是共同下调的；上调的代谢物则几乎完全相同。这表明，在心力衰竭的终末阶段，不同病因导致的代谢重塑趋于一致。
2. ICM和NICM心脏中缺陷的碳水化合物代谢和稳定的三羧酸循环代谢物
糖酵解和三羧酸循环（Tricarboxylic Acid cycle， TCA）的中间代谢物在疾病组与非衰竭组间未显示显著差异。一个关键的发现是，己糖胺生物合成途径（Hexosamine Biosynthetic Pathway， HBP）的终产物UDP-N-乙酰葡糖胺（UDP-GlcNAc）及其介导的蛋白质翻译后修饰——O-GlcNAc糖基化水平，在衰竭心脏中显著降低，尽管相关基因GFPT1和OGT的表达反而有所升高。这提示了该通路在心衰中存在独特的调节紊乱。
3. ICM和NICM心脏中氨基酸减少、同型半胱氨酸升高及谷胱甘肽池耗竭
衰竭心肌中多种非必需和必需氨基酸（如丙氨酸、天冬酰胺、甘氨酸、丝氨酸、组氨酸、蛋氨酸、苏氨酸）水平下降，但支链氨基酸（Branched-Chain Amino Acids， BCAAs）保持稳定。一个首次报道的发现是，心肌组织本身出现了高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia），即同型半胱氨酸水平升高。此外，作为重要抗氧化剂的还原型谷胱甘肽（GSH）及其氧化形式（GSSG）均显著耗竭，尽管其合成相关基因表达未发生显著变化。
4. ICM和NICM心脏中异常的嘌呤和嘧啶代谢
嘌呤代谢出现显著紊乱：腺苷酸类物质（如AMP、ADP）减少，但三磷酸腺苷（ATP）水平保持稳定；嘌呤降解产物（如尿酸、尿囊素）则明显增加。同时，细胞外核苷酸酶NT5E（也称为CD73）的基因和蛋白表达均显著上调。嘧啶代谢也出现广泛失调，胞嘧啶核苷酸（如CMP、dCMP、dTMP）及尿苷酸（如UMP、UDP）等水平显著降低。
5. ICM和NICM心脏中NAD+/NADH比值升高和能量转移代谢物的丢失
尽管NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，氧化型）水平稳定，但NADH（还原型）和FAD+（黄素腺嘌呤二核苷酸，氧化型）水平显著下降，导致NAD+/NADH比值意外升高。同时，消耗NAD+的酶CD38表达上调。这表明衰竭心脏存在特定的氧化还原失衡和能量载体减少。
6. ICM和NICM心脏中改变的氧化防御酶
尽管存在高同型半胱氨酸、谷胱甘肽耗竭、尿酸/尿囊素升高等强烈的氧化应激指标，但抗氧化酶系统中，只有过氧化氢酶（catalase）的蛋白表达在衰竭心脏中显著上调，而谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和超氧化物歧化酶1（SOD1）的表达未变。
综合讨论与结论，本研究系统描绘了人类终末期心力衰竭（HFrEF）心肌的代谢特征，并得出以下核心结论：首先，也是最重要的，尽管ICM与NICM在临床合并症上存在差异，但它们在终末阶段的代谢组学谱却极为相似，未能被区分。这表明在疾病晚期，不同病因可能收敛于共同的代谢“终末通路”。其次，研究确认并扩展了以往关于心衰代谢紊乱的认识，包括葡萄糖和氨基酸代谢改变、氧化应激加剧、嘌呤分解增强等。尤为新颖的发现包括：心肌O-GlcNAc糖基化水平降低（而非以往动物模型常见的升高）、嘧啶代谢物的广泛耗竭、以及NAD+/NADH比值升高（主要由NADH下降驱动）。这些发现挑战了关于心衰能量代谢（如“能量饥饿”假说）和某些通路（如HBP）激活程度的传统观点。
其重要意义在于：这项研究为人类终末期心衰的代谢重塑提供了一个全面而深入的“分子快照”。它强调了在终末阶段，针对共同的代谢缺陷（如嘌呤/嘧啶耗竭、谷胱甘肽缺乏、特定氧化还原失衡）进行治疗，可能比单纯区分缺血或非缺血病因更具普适性价值。研究发现的多个新靶点（如NT5E、CD38、降低的O-GlcNAc糖基化）和代谢特征（如心肌内高同型半胱氨酸血症），为未来开发新的诊断标志物和干预策略提供了重要的线索和理论依据。
