《Annals of Neurology》：Blood Lactate as a Prognostic Biomarker for Survival and Weight Loss in Amyotrophic Lateral Sclerosis: An Exploratory–Validation Study
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本文通过回顾性队列研究，首次系统探讨了静息血乳酸水平与肌萎缩侧索硬化（ALS）患者生存期及短期体重变化（ΔBMI）的关联。研究发现，较低的血乳酸水平（如低于第一四分位数1.05 mmol/L）与更短的生存期和更大的体重流失显著相关，提示乳酸可能作为反映ALS患者营养状态和代谢效率的便捷预后生物标志物。该结论在澳大利亚探索队列和日本验证队列中均得到证实，并为理解ALS能量代谢障碍提供了新的临床视角。
摘要
乳酸日益被视为一种能量底物，但其在肌萎缩侧索硬化（ALS）中的临床意义尚不明确。本研究旨在探讨血乳酸水平是否与ALS患者的生存期和体重流失相关。
引言
ALS是一种以上、下运动神经元退行性变为特征的进行性神经退行性疾病。除分子病理机制外，全身性能量代谢异常被认为是ALS的一个关键特征。约半数患者表现出静息能量消耗升高（高代谢），这与更快的功能衰退和更短的生存期相关。体重减轻常在运动症状出现前发生，并与生存期缩短直接相关。这些发现提示代谢功能障碍可能主动参与疾病进展。在此背景下，乳酸作为无氧糖酵解的产物，是组织间能量转移的关键中介物。传统上，乳酸被视为心肌梗死和败血症等全身性疾病中无氧代谢和不良预后的标志物，但它也是一种重要的能量底物，并已被证明可促进葡萄糖和脂质利用。在ALS中，运动后血乳酸升高与更大的功能衰退和更快的疾病进展相关。然而，反映基线代谢效率而非急性应激的静息血乳酸水平的临床意义仍不清楚。实验数据表明乳酸可能具有保护作用。因此，我们假设静息血乳酸水平可能与全身性能量代谢损伤相关，从而在ALS中发挥保护作用。
方法
本研究为多中心回顾性研究，包括两个独立队列：来自澳大利亚的探索队列和来自日本的验证队列。主要结局是从症状出现到死亡或气管切开术的生存期。次要结局是3个月内体重指数（BMI）的变化（ΔBMI）。在探索队列中，使用按乳酸第一四分位数（Q1）分层的Kaplan-Meier曲线和多变量Cox回归分析生存期。该分界点应用于验证队列的对数秩分析。使用多变量回归评估探索队列中基线乳酸与ΔBMI的关联，而在验证队列中使用基于Q1的分层进行比较。
结果
探索队列包括110名ALS患者（其中57名有ΔBMI数据）和86名健康对照；验证队列包括36名患者（其中17名有ΔBMI数据）。在探索队列中，较低的乳酸水平（低于Q1；1.05 mmol/L）与较短的生存期相关（p = 0.031），并且仍然是死亡率较高风险的独立预测因子（调整后风险比[HR]每1 SD = 0.57，95%置信区间[CI] = 0.35–0.91）。该关联在验证队列中得到证实（p = 0.003）。乳酸与ΔBMI独立相关（β = 0.53，p = 0.032），并且乳酸较低的患者BMI下降幅度更大（p = 0.010）。
讨论
本研究发现，较低的静息血乳酸水平与ALS患者较短的生存期和评估后3个月内更大的体重流失相关。此外，在日本患者中，乳酸水平与营养状态和脂质代谢相关的循环生物标志物相关。这些发现共同支持了静息乳酸反映全身代谢效率的假设，并且较低水平与ALS患者体重流失、更快疾病进展和更早死亡的可能性增加相关。先前研究主要考察了ALS中运动引起的血乳酸变化。据我们所知，这是第一项全面评估静息乳酸与ALS体重和临床结局关系的研究。对于生存这一主要结局，较低的血乳酸水平与较短的生存期相关。乳酸每增加1 SD，死亡风险降低43%，该效应强于%FVC（探索队列）。敏感性分析使用替代分界点一致地重现了研究结果。符合这一解释的是，较低的血乳酸也与更大的体重减轻相关。探索性分析进一步表明，静息乳酸水平与全身代谢状态相关。在澳大利亚ALS患者中，乳酸与BMI、脂肪质量百分比和ALSFRS-R延髓领域评分呈正相关。在日本ALS患者中，血乳酸与前白蛋白（PreAlb，蛋白质-能量可用性的敏感标志物）呈正相关。这些发现支持了较低血乳酸水平可能反映ALS患者较差营养状态的解释。尽管我们的观察性研究无法提供明确答案，但我们认为ALS肌肉中丙酮酸脱氢酶激酶4（PDK4）表达增加可能导致ALS中乳酸水平升高以及与ALSFRS-R运动领域评分的负相关。鉴于骨骼肌是循环乳酸的主要来源，肌肉乳酸产量增加可能反映了能量应激下向适应性糖酵解代谢的转变。
局限性
本研究为回顾性设计，限制了推断血乳酸水平对生存时间、体重减轻和底物利用效率因果效应的能力。样本量，特别是日本队列中的结局样本量，较为有限。乳酸测量方法在队列间存在差异。本研究未提供血液神经丝轻链（NfL）数据。作为横断面研究，采样时间点未标准化。
结论
较低的静息血乳酸水平与ALS患者更大的体重减轻和更短的生存期相关。这些发现表明，乳酸可能反映全身代谢效率，并可作为代谢状态的便捷生物标志物。需要前瞻性研究来确定乳酸引导的营养或代谢干预是否能改善ALS患者的结局。
