《Blood Cancer Journal》：Penpulimab combined with rituximab, high-dose methotrexate, and cytarabine (Pen-RMA) in newly diagnosed primary central nervous system lymphoma (PCNSL): a phase 2 trial
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本研究针对初治原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)治疗反应率高但复发率高的临床难题，开展了一项II期临床试验，评估了新型PD-1抑制剂penpulimab联合利妥昔单抗、大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷(Pen-RMA)方案的疗效与安全性。结果显示，该方案诱导治疗后总体缓解率(ORR)高达95.7%，完全缓解(CR)率达91.3%，2年无进展生存期(PFS)率为70.7%，且毒性可控。研究表明Pen-RMA方案为PCNSL提供了一种前景广阔的新治疗策略。
原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，它狡猾地藏匿于大脑、脊髓、脑脊液或眼睛等“免疫豁免”部位。尽管以大剂量甲氨蝶呤(High-Dose Methotrexate, HD-MTX)为基础的化疗能让大部分患者获得初次缓解，但“野火烧不尽，春风吹又生”的复发难题始终困扰着医患。数据显示，近半数患者会在2年内复发，长期生存率亟待提高。与此同时，现有的强化疗方案如包含HD-MTX、阿糖胞苷(Ara-C)、塞替派和利妥昔单抗的MATRix方案，虽然疗效有所提升，但其带来的严重血液学毒性等副作用也让许多年老体弱的患者望而却步。科学家们一直在寻找既能“精准杀敌”又“伤身更少”的新武器。
近年来，免疫治疗，特别是针对程序性细胞死亡蛋白1(Programmed Death-1, PD-1)及其配体(PD-L1)的抑制剂，在多种癌症中展现出革命性疗效。研究发现，PCNSL肿瘤细胞经常携带9p24.1基因区域的扩增，导致PD-L1蛋白高表达，这就像是肿瘤给自己披上了一件“隐形斗篷”，骗过免疫系统的T细胞，从而实现免疫逃逸。使用PD-1抑制剂，就如同揭下这件斗篷，重新激活T细胞对肿瘤的杀伤作用。已有研究表明，帕博利珠单抗(pembrolizumab)和纳武利尤单抗(nivolumab)等PD-1抑制剂在复发难治性PCNSL中显示出一定疗效。然而，这些抗体属于人源化IgG4单克隆抗体，其Fc段结构可能引起抗体依赖性细胞毒性(Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity, ADCC)等效应，增加免疫相关不良事件(Immune-Related Adverse Events, irAEs)的风险。那么，能否找到一种既能有效阻断PD-1/PD-L1通路，副作用又更小的PD-1抑制剂呢？
由中国研究者开展的这项II期临床研究，将目光投向了一种经过Fc段工程化改造的新型PD-1抑制剂——派安普利单抗(Penpulimab)。它是一种人源化IgG1单克隆抗体，通过对Fc段的改造，旨在消除ADCC、抗体依赖性细胞吞噬作用(Antibody-Dependent Cellular Phagocytosis, ADCP)和补体依赖的细胞毒性(Complement-Dependent Cytotoxicity, CDC)，从而在理论上减少irAEs。研究团队设想，将这种新型免疫药物与传统高效化疗方案（利妥昔单抗、HD-MTX和阿糖胞苷）强强联合，组成Pen-RMA方案，或许能为初治PCNSL患者打开一扇希望之窗，在提高疗效的同时保证安全性。这项研究的结果最终发表于《Blood Cancer Journal》期刊。
为了验证Pen-RMA方案的疗效与安全性，研究人员开展了一项单中心、单臂的II期临床试验(NCT05347641)。该研究纳入了经组织学确诊的初治PCNSL患者。研究方法的核心包括几个关键方面：首先是治疗与评估流程，患者接受为期六个周期、每三周一次的Pen-RMA诱导治疗，之后根据年龄和缓解情况接受自体干细胞移植(Autologous Stem Cell Transplantation, ASCT)或全脑放疗(Whole-Brain Radiotherapy, WBRT)巩固治疗，并序贯派安普利单抗维持治疗。疗效通过脑磁共振成像(Magnetic Resonance, MR)和正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(Positron Emission Tomography/Computed Tomography, PET/CT)进行评估。其次是分子标志物探索，研究者对患者治疗前后的肿瘤组织、脑脊液(Cerebrospinal Fluid, CSF)和血浆样本进行了靶向二代测序(Targeted Next-Generation Sequencing)，以分析基因突变图谱，并动态监测脑脊液循环肿瘤DNA(Circulating Tumor DNA, ctDNA)水平，探索其预测预后的价值。此外，研究还系统收集了治疗相关不良事件数据，并进行了统计学分析，主要研究终点是2年无进展生存期(Progression-Free Survival, PFS)率。
结果
患者特征
在2022年4月至2023年12月期间，共有26例患者入组，其中23例被纳入意向性治疗(Intention-To-Treat, ITT)分析。患者中位年龄为65岁，60岁以上患者占60.9%。大多数患者(73.9%)基线美国东部肿瘤协作组体能状态评分(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG PS)≥2分，国际结外淋巴瘤研究组(International Extranodal Lymphoma Study Group, IELSG)风险评分中高危者占比高。
疗效与生存
诱导治疗结束后，患者的总体缓解率(Overall Response Rate, ORR)和完全缓解(Complete Response, CR)率分别高达95.7%和91.3%。经过中位29.4个月的随访，2年PFS率和总生存期(Overall Survival, OS)率分别为70.7%和75.0%，达到了研究的主要终点。亚组分析显示，接受ASCT后序贯派安普利单抗维持治疗的7例患者，2年PFS率和OS率均为100%，但与其他仅接受派安普利维持治疗的患者相比，差异无统计学意义。
安全性
所有患者均发生了至少一种治疗相关不良事件(Treatment-Related Adverse Event, TRAE)，最常见的是白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血和血小板减少等血液学毒性。3级及以上TRAEs发生率为30.4%。仅有4例患者(17.4%)发生了免疫相关不良事件。总体而言，该方案的安全性可控，大多数不良事件为1-2级。
基因组图谱
基因测序分析显示，在诊断时，肿瘤组织、脑脊液和血浆中至少检测到一个致病性突变或拷贝数变异的比例分别为100%、76.5%和68.4%。脑脊液ctDNA与肿瘤组织的一致性远高于血浆。最常见的基因突变包括MYD88、PIM1、CDKN2A、ETV6、CD79B、BTG2和KMT2D。根据LymphGen算法对突变进行分类，在可分类的组织和脑脊液样本中，MCD亚型占比最高。
生物标志物与临床结局的关联
单因素分析发现，在众多传统预后因素中，仅诊断时脑脊液蛋白水平升高和诱导治疗结束后脑脊液ctDNA持续阳性与较差的PFS和OS显著相关。而IELSG评分、乳酸脱氢酶(Lactate Dehydrogenase, LDH)水平、ECOG评分、深部脑组织受累、细胞起源(Cell of Origin, COO)分类和年龄等因素在本研究中未显示与预后有显著关联。
结论与讨论
本研究初步证实，Penpulimab联合RMA方案在初治PCNSL患者中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可管理的毒性。高达95.7%的ORR和91.3%的CR率显示了强大的疾病控制能力，70.7%的2年PFS率达到了研究预设的主要终点，且优于历史对照数据。尤其值得注意的是，该方案在包含较多高龄(中位年龄65岁)和体能状态较差(34.8%的患者ECOG PS为3-4分)的人群中，依然表现出良好的安全性和耐受性，严重免疫相关不良事件发生率低，这在一定程度上得益于派安普利单抗经过工程化改造的Fc段设计。
研究还深入探索了PCNSL的分子特征。通过靶向二代测序，不仅验证了MYD88、PIM1、CDKN2A等是PCNSL的高频突变基因，MCD是其主要分子亚型，更重要的是，发现了脑脊液是比外周血更优的液体活检来源，其ctDNA与肿瘤组织有更高的一致性。动态监测脑脊液ctDNA被证明具有预测预后的潜力，诱导治疗后ctDNA未清除意味着更高的复发风险，这为未来实现基于微小残留病(Minimal Residual Disease, MRD)的个体化治疗提供了线索。
然而，研究者也客观指出了本研究的局限性。作为一项单臂II期研究，样本量有限，缺乏与标准治疗的头对头随机对照。因此，观察到的良好疗效，尤其是ASCT后序贯派安普利单抗维持治疗组100%的2年生存率，仍需在更大规模的随机对照试验中得到验证。同时，一些传统高危因素（如IELSG高危评分、深部脑病灶）在本研究中未显示出预后价值，可能也与样本量较小导致的统计效力不足有关。
尽管如此，这项研究无疑为PCNSL的治疗带来了新的曙光。它将经过优化、旨在降低毒性的新型免疫检查点抑制剂，与经过剂量调整（对老年或体弱患者降低阿糖胞苷剂量）以提高耐受性的经典化疗方案有机结合，形成了一种“强效且温和”的治疗新策略。它不仅在临床上展示了可观的疗效和安全性，更在转化医学层面深化了对PCNSL基因图谱和脑脊液ctDNA预后价值的理解。这项研究为后续开展确证性III期临床试验奠定了坚实基础，有望推动Pen-RMA方案成为初治PCNSL，特别是老年和不适合强化疗患者的一种重要治疗选择。
