共享承载能力下Gompertz增长模型优化模拟原发性与转移性肿瘤的系统性生长动力学

《British Journal of Cancer》：Gompertz growth with a shared carrying capacity optimally simulates primary and metastatic tumor growth dynamics

为解决癌症转移这一导致大多数癌症死亡的关键临床挑战，并理解局部与系统性肿瘤间的相互作用动力学，本研究通过数学模型分析多组小鼠体内肿瘤实验数据。研究人员首次将经典Gompertz肿瘤生长方程扩展为包含一个“共享系统承载容量”（shared systemic carrying capacity）的耦合方程组，用以描述同一宿主体内多发性肿瘤（包括原发性与转移性）的生长与竞争关系。研究结果表明，该模型能够精炼地模拟多种癌症细胞系和小鼠模型中的泛癌数据，并揭示了在原发肿瘤切除后观察到的转移瘤“爆炸性生长”（competitive release）可由双向伴随的系统互联性所解释。这项工作为理解肿瘤间的系统性互作提供了数学框架，并有望指导未来针对寡转移癌的治疗策略。

　　

癌症，一种系统性疾病，其最致命的后果往往源于肿瘤的远处转移。临床上，医生们常常观察到一种令人困惑的现象：在手术切除原发性肿瘤后，患者体内原本“安静”的转移灶有时会突然加速生长，仿佛解除了某种束缚。与此同时，也有患者在接受局部放疗后，照射区域之外的转移灶竟会神奇地缩小，这被称为“远隔效应”。这些现象都强烈暗示，分布在身体不同部位的肿瘤之间并非孤立存在，而是存在着某种隐秘的“对话”与相互影响。然而，我们至今仍未能完全理解这种系统性相互作用的动力学规律，这也使得精准预测并干预转移性疾病的发展成为临床上一项亟待解决的难题。

为了破解这个谜题，一支由国际科学家组成的研究团队在《British Journal of Cancer》上发表了一项突破性研究。他们独辟蹊径，将目光投向了数学建模，旨在揭示原发性肿瘤与转移性肿瘤之间复杂互作的“数学语言”。该研究不再将肿瘤视为独立生长的个体，而是将其置于一个共享的系统性约束框架下进行分析。

为开展这项研究，作者团队主要运用了以下几种关键技术方法：首先，他们利用了两组不同的小鼠体内肿瘤模型数据，一组是携带单个或双侧（对侧）肿瘤的C57BL/6小鼠模型（使用Lewis肺癌细胞LLC），另一组涉及两种不同小鼠品系（BALB/c和C57BL/6）和两种不同癌细胞系（高转移性的4T1和中等侵袭性的Py230）构建的原发-转移模型。其次，研究采用了基于深度学习的图像分析算法（SegFormer架构）对小鼠肺组织H&E染色切片中的转移结节进行自动分割和识别，进而估算其三维体积。最后，研究的核心是基于数学建模与数值模拟，他们开发并校准了一个耦合的Gompertz生长偏微分方程组，其中引入了共享系统承载容量（K） 这一关键概念，并通过粒子群优化等算法对模型参数进行拟合，利用贝叶斯信息准则等模型选择标准来确定最优模型结构。

研究结果部分：

Gompertzian生长律拟合单肿瘤实验数据

分析显示，经典的Gompertz生长模型（模型方程：dT/dt = rT ln(K/T)）能够最好地拟合单肿瘤对照组（ST组）小鼠的肿瘤生长动力学数据。这验证了该模型作为描述肿瘤生长基础模型的适用性。

两个同时生长的对侧肿瘤具有相同的固有生长速率并共享一个系统承载容量

对于双肿瘤组（DT组）的数据，分析发现，在大多数小鼠中，两个肿瘤的体积比值随时间保持恒定。这导致了一个重要推论：两个肿瘤的固有生长速率（r₁和r₂） 必须相等。通过模型选择和拟合，研究确定最优模型是Gompertz模型，其具有相等的固有生长速率和一个共享的承载容量（K）。这个共享的K代表了两个肿瘤体积之和所能达到的最大上限。统计分析表明，单肿瘤组与双肿瘤组的固有生长速率r和承载容量K的分布没有显著差异，这支持了“承载容量是宿主系统层面约束”的观点。

共享的系统承载容量、分形维度和转移生长速率具有小鼠个体特异性

在针对原发性肿瘤和肺转移灶的第二组实验中，研究人员将共享承载容量的概念扩展到一个更复杂的、包含转移播散的数学模型。模型选择结果显示，描述原发性肿瘤固有生长速率（a_PT）、肿瘤细胞形成新转移细胞的速率（μ） 以及接种后细胞存活分数（?） 的参数是群体特异性的（即由癌细胞系和小鼠品系决定）。而转移瘤固有生长速率（a_m）、分形维度（χ，描述肿瘤内细胞由于几何和空间限制而形成新转移灶倾向的参数） 以及共享承载容量（K） 这三个参数则是个体特异性的（即因小鼠个体而异）。

模型训练的参数可识别细胞系和小鼠模型的转移潜能

比较4T1-BALB/c组和Py230-C57BL/6组的模型参数发现，正如生物学预期，高转移性的4T1细胞具有显著更高的原发性肿瘤生长速率（a_PT）、转移形成速率（μ）、转移生长速率（a_m） 以及分形维度（χ）。有趣的是，两组的共享承载容量（K） 中位数却几乎相同，这进一步提示K可能代表了一种宿主水平的全局性资源限制，而非局部微环境特性。

共享承载容量模型模拟了原发肿瘤切除后转移瘤的竞争性释放

利用校准好的模型，研究人员进行了计算机模拟（in silico） 的反事实实验，模拟了手术切除原发肿瘤的情况。结果清晰地显示，对于已存在转移灶的小鼠，移除原发肿瘤会解除其对转移灶的伴随性抑制，导致转移灶的竞争性释放和加速生长。例如，一只4T1-BALB/c小鼠在模拟手术后，临床相关转移灶的数量增加了38%。然而，对于另一只实验终点时未检测到转移灶的Py230-C57BL/6小鼠，模拟手术并未引发系统性转移释放。这表明，手术后的转移复发风险由转移生长速率（a_m） 和分形维度（χ） 等个体特异性参数驱动，而非共享容量K。

模型训练的参数识别了原发肿瘤手术后转移控制的条件

模拟分析指出，手术后转移是否被成功控制，取决于竞争性释放的强度，而该强度由转移生长速率（a_m） 和分形维度（χ） 等参数调控。这为基于患者个体参数预测术后转移风险提供了潜在的计算生物学基础。

结论与讨论：

本研究提出了一个新颖的数学模型，该模型通过引入共享系统承载容量这一核心概念，成功地模拟了同一宿主体内多个肿瘤（包括原发和转移）的协同生长动力学。该模型简洁而强大，能够解释临床上观察到的原发肿瘤切除后转移灶加速生长的现象，即竞争性释放。研究发现，这种共享容量可能反映了宿主水平的全局约束（如总血管供应、营养可用性或全身免疫耐受），而转移性疾病的行为则更多地由转移生长速率和转移倾向（分形维度） 等参数决定。

这项工作为理解肿瘤间的系统性相互作用（即伴随抗性）提供了一个机制不可知论的数学视角。它表明，位于解剖学上遥远部位的肿瘤通过共享的系统性资源限制相互联系。尽管模型是对复杂生物过程的简化（例如，它没有明确考虑免疫抑制信号或肿瘤诱导的血管生成等合作机制），但其简约性使其成为一个强大的框架，可用于探索和预测治疗干预（如手术、放疗）对全身肿瘤负荷的动态影响。

未来，将这种方法扩展并应用到临床数据中，有望帮助识别那些存在亚临床转移的高风险患者，并在数字孪生框架内评估不同治疗策略的潜在效果。总之，这项研究强调了将癌症视为一种系统性疾病进行建模的重要性，为开发更个性化的癌症治疗策略开辟了新的道路。