综述：肥胖、2型糖尿病与消化系统癌症

《Seminars in Cancer Biology》：Obesity, type 2 diabetes and cancers of the digestive system

这篇综述系统阐述了肥胖与2型糖尿病（T2DM）作为消化系统癌症的重要风险因素，梳理了从流行病学关联到分子机制（如高血糖、胰岛素抵抗、慢性炎症、肠道菌群失调等）的复杂证据链，并探讨了部分降糖药物的潜在影响，强调了通过体重管理和血糖控制进行针对性预防的重要性。

　　

肥胖、2型糖尿病与消化系统癌症的复杂关联

流行病学证据一致表明，肥胖和2型糖尿病（T2DM）是多种消化系统癌症发生和发展的重要风险因素。具体关联强度因癌症类型、性别和种族而异，但总体趋势明确，凸显了对高危人群（如肥胖和T2DM患者）进行针对性预防的必要性。

流行病学关联：风险因癌种而异

肥胖和T2DM与消化系统不同部位癌症的关联强度和模式各不相同。对于食管癌，肥胖与食管腺癌（EAC）风险显著升高相关，却可能降低食管鳞状细胞癌（ESCC）的风险。糖尿病（DM）则与男性食管癌风险小幅增加相关，特别是EAC。

胃癌的风险模式也显示出部位特异性。肥胖主要与胃贲门癌（GCC）风险增加有关，而对胃非贲门癌（GNCC）的影响则不一致，甚至在亚洲人群中观察到超重可能具有保护作用。糖尿病与胃癌风险的关联结论不一，但总体呈小幅增加趋势。

在结直肠癌（CRC）方面，证据最为充分。肥胖，尤其是腹部肥胖，是CRC（特别是结肠癌）的明确风险因素，且这种关联在男性中更强。糖尿病同样会增加CRC风险，且与早发性CRC相关。值得注意的是，儿童期和青年期的肥胖会显著增加成年后的CRC风险。

肝癌方面，超重和肥胖均会剂量依赖性地增加其风险，其中内脏型肥胖的关联更强。糖尿病也使肝癌风险增加约两倍。肥胖和糖尿病还与肝内胆管癌风险升高相关。

对于胆囊及肝外胆道癌，肥胖是明确的风险因素，且这种关联在女性中更为显著。糖尿病也与这些癌症的风险升高相关。

胰腺癌与肥胖和糖尿病的关联尤为复杂。肥胖会适度增加胰腺癌风险。而糖尿病与胰腺癌风险的相关性则更强（接近两倍），但需特别注意“反向因果关系”的干扰，即新发糖尿病可能是尚未诊断的胰腺癌的早期表现。

潜在机制：多通路交织的致癌环境

肥胖和T2DM并非直接致癌，而是通过创造一系列系统性和局部性的病理生理改变，共同构建了一个允许并促进癌症发生发展的微环境。其核心机制错综复杂，相互交织。

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  高血糖与代谢重编程：持续的高血糖为依赖糖酵解供能的癌细胞提供了丰富的底物（“沃伯格效应”）。它还能通过晚期糖基化终末产物（AGEs）及其受体（RAGE）等途径，激活NF-κB、PI3K/Akt等多条信号通路，促进炎症、氧化应激、血管生成和细胞增殖。
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  胰岛素抵抗与高胰岛素血症：胰岛素本身具有促有丝分裂作用。高胰岛素水平可通过过度激活胰岛素受体（IR）和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）受体下游的PI3K/Akt和Ras/MAPK通路，直接刺激癌细胞生长、存活并抑制凋亡。同时，高胰岛素血症会降低IGF结合蛋白（IGFBP）水平，增加具有生物活性的游离IGF-1，进一步放大促癌信号。
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  脂肪因子失衡与激素紊乱：功能失调的脂肪组织分泌谱发生改变，表现为促癌的瘦素水平升高，而抑癌的脂联素水平降低。这种失衡通过JAK2/STAT3等通路促进肿瘤进展。此外，肥胖相关的性激素水平变化也可能影响某些消化道癌症的风险。
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  慢性低度炎症：肥胖和T2DM状态伴随全身性慢性低度炎症。脂肪组织、免疫细胞等释放的炎症因子（如TNF, IL-6）持续激活NF-κB、JAK-STAT等关键炎症通路，创造有利于癌细胞增殖、存活、侵袭和转移的微环境，并抑制抗肿瘤免疫应答。
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  肠道菌群失调：肥胖和T2DM患者的肠道微生物组成发生改变，有益菌减少而潜在致病菌增多。这种失调可破坏肠黏膜屏障，导致细菌产物易位，引发肝脏等器官的炎症；某些细菌毒素可直接损伤DNA；菌群代谢产物（如次级胆汁酸、三甲胺-N-氧化物）也能促进炎症和致癌过程。
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  线粒体功能障碍与氧化应激：代谢紊乱导致线粒体功能异常，活性氧（ROS）产生过多。过量的ROS会造成DNA损伤和基因组不稳定，为癌变提供基础。同时，癌细胞会适应性增强抗氧化防御，以在氧化压力下存活和增殖。
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  昼夜节律紊乱与自噬受损：生物钟基因失调可能影响DNA修复、细胞周期和免疫监视功能，增加癌症易感性。同时，营养和能量感知通路（如mTOR, AMPK）的异常也会损害自噬这一重要的细胞质量控制过程，导致受损细胞器和蛋白质累积，加剧炎症和基因组不稳定。

治疗启示与未来方向

鉴于上述机制，调节代谢的药物可能影响癌症风险。例如，二甲双胍除降糖外，可能通过激活AMPK等途径发挥潜在的抗癌作用，一些荟萃分析提示其与降低CRC、胰腺癌等风险相关。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）等较新的降糖药，在临床前研究中显示出调节免疫、抑制炎症等潜在益处，但临床证据尚在积累中，结论不一。相反，胰岛素和某些磺脲类药物因可能加剧高胰岛素血症，其长期癌症风险需要谨慎评估。

结论

综上所述，肥胖和T2DM通过高血糖、胰岛素抵抗、脂肪因子失调、慢性炎症、肠道生态失衡等多重机制，协同营造了一个促癌的局部和全身环境，显著增加多种消化系统癌症的风险。这些关联为在高危人群中实施以体重管理和血糖控制为核心的预防策略提供了强有力的理论依据。未来的研究需要进一步厘清各机制间的相互作用，并探索基于代谢干预的个性化癌症防治新途径。