哺乳动物衰老过程中全生物体范围内的细胞动态变化及表观基因组重塑

《SCIENCE》：Organism-wide cellular dynamics and epigenomic remodeling in mammalian aging

单细胞染色质可及性图谱揭示小鼠多组织年龄相关细胞组成和染色质重塑，发现免疫细胞特异性模式及性别差异，提供理解衰老机制的重要资源。

　　

编辑总结

已经为多种生物生成了衰老相关的染色质图谱，但这些图谱通常仅能捕捉细胞层面的转录景观。Lu等人创建了一个针对小鼠21种组织在三个不同年龄阶段的单细胞染色质可及性图谱（详见Barnett和Noseda的观点文章）。他们将这个图谱与之前关于衰老的基因表达图谱结合起来，发现了细胞组成和染色质可及性随年龄变化的许多特征。不同类型的细胞都发生了变化，尤其是免疫细胞在衰老过程中表现出不同的模式，作者能够将这些模式追溯到特定转录因子基序的变化上。许多这些变化具有性别特异性，这进一步强调了在此类研究中使用多样化样本的重要性。——Corinne Simonti

结构化摘要

引言

衰老是许多疾病的主要风险因素。这一关联凸显了针对衰老过程本身的治疗方法在延缓或预防与年龄相关的疾病方面的潜力。单细胞基因组学的重大进展使得能够分析衰老过程中的变化。然而，这些分析通常集中在转录组学上，而忽视了染色质景观的影响。

研究背景

利用测序技术（ATAC-seq）对单细胞中的转座酶可及性染色质进行检测，可以在单细胞水平上分析全基因组的染色质可及性，从而绘制出各种哺乳动物组织中特定类型的细胞染色质图谱。通过进一步优化单细胞ATAC-seq方法（即EasySci-ATAC），我们研究了整个生物体中细胞群体和染色质的变化，旨在识别与衰老相关的非编码区域及其对应的细胞类型。

结果

在这项研究中，我们使用EasySci-ATAC技术分析了来自三个年龄组（1个月、5个月和21个月）的小鼠21种组织类型中超过1000万个细胞核的染色质可及性。我们检测到了130万个顺式调控元件，并确定了它们在不同细胞类型中的特异性使用情况。我们记录了536种主要组织类型和1828种更细粒度的亚型的衰老相关群体动态变化。在广泛分布的细胞类型中，我们观察到同一亚型在多个器官中的协同扩张或减少现象。在分子层面上，我们发现了衰老过程中广泛的染色质重编程，包括个别染色质峰值的可及性变化以及某些转录因子基序的变化，并将其与潜在靶基因的表达变化联系起来。此外，我们还发现了显著的性别差异，包括相同细胞类型在年龄上的保守性和性别特异性染色质状态，以及比例和分子层面的年龄-性别交互作用。

结论

我们的生物体级单细胞染色质可及性图谱揭示了衰老如何重塑多种组织的细胞组成和调控区域。除了许多高度组织特异性的变化外，我们还发现了在不同器官中普遍存在的协调性细胞和分子动态变化，包括免疫系统的重塑、功能性细胞类型的广泛减少、炎症相关状态的出现以及性别依赖的轨迹。通过记录这些变化，我们为理解衰老的分子机制提供了资源，并为制定旨在保持或恢复年轻组织状态的治疗策略提供了指导。展望未来，我们预计该图谱将成为评估抗衰老干预措施的关键参考，同时有助于我们更深入地理解染色质重塑、细胞状态转换和组织生理在衰老哺乳动物体内的相互作用。我们创建了一个交互式网站，以便于探索这些免费提供的数据：https://epiage.net/。

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一个涵盖整个生物体的单细胞染色质可及性图谱揭示了衰老过程中的细胞动态和表观基因组重塑。

我们使用EasySci-ATAC-seq技术分析了来自21种小鼠组织、涵盖三个年龄组和两种性别的超过1000万个细胞的染色质可及性。这一全面的数据集使我们能够识别与年龄相关的细胞群体变化、在广泛分布的细胞类型中共享的衰老动态，以及衰老过程中的染色质景观重塑，还包括年龄-性别交互作用的变化。[使用BioRender.com制作的鼠标插图]

摘要

为了研究衰老过程中的生物体层面细胞变化和表观基因组动态，我们构建了一个涵盖21种小鼠组织、三个年龄组和两种性别的单细胞染色质可及性图谱。我们发现，在536种器官特异性细胞类型和1828种更细粒度的亚型中，约有四分之一表现出显著的年龄相关群体变化。来自广泛分布的细胞系的细胞状态随年龄同步变化，表明存在系统性的信号来协调这些变化。分子分析确定了这些变化背后的内在调控因素（染色质峰值、转录因子活性）和外在因素（细胞因子程序）。此外，约40%的衰老相关群体变化具有性别依赖性，有数万个峰值仅在一种性别中发生改变。这些发现共同构成了一个全面的框架，揭示了衰老如何重塑不同组织中的染色质景观和细胞组成。