《Nature Medicine》：A short-acting psychedelic intervention for major depressive disorder: a phase IIa randomized placebo-controlled trial
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本研究针对现有抗抑郁药（AD）应答不足的世界性难题，开展了一项IIa期随机双盲安慰剂对照试验，探讨短效迷幻剂二甲基色胺（DMT）联合心理支持对中重度抑郁症（MDD）患者的疗效。结果显示，单次静脉输注DMT（SPL026）可快速、显著且持续地减轻抑郁症状，为抑郁症治疗提供了一种快速起效、作用时长短且耐受性良好的新型治疗策略。
抑郁症是全球范围内导致残疾的主要原因之一，严重影响着患者的生活质量并构成重大的公共卫生负担。尽管选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）等一线药物被广泛应用，但许多患者反应不佳或难以忍受副作用，亟需创新且更有效的治疗方案。近年来，以裸盖菇素（psilocybin）为代表的经典致幻剂在治疗情绪障碍方面展现出巨大潜力，其疗效甚至超越了传统抗抑郁药。然而，这类药物通常作用时间较长，如口服裸盖菇素的效果可持续数小时，这在临床实践中可能带来成本和便利性的挑战。在此背景下，一种作用更快、持续时间更短的致幻剂——二甲基色胺（Dimethyltryptamine， DMT）——进入了研究者的视野。DMT是一种天然的色胺类物质，主要通过激动5-羟色胺2A受体发挥作用。与裸盖菇素等不同，静脉注射（IV）的DMT半衰期极短，仅为约5分钟，这使得整个治疗会话可以大大缩短，为开发更实用、更具可扩展性的迷幻药辅助疗法提供了新思路。
此前已有研究初步提示了DMT的抗抑郁潜力。一项针对健康志愿者的小型研究发现，单次静脉推注DMT一周后能减轻亚临床抑郁症状。另一项针对抑郁症患者的开放标签I期研究也表明，DMT安全且耐受性良好，并能快速降低抑郁评分。这些早期发现促使研究团队进一步探索：对于中度至重度的抑郁症患者，在一个标准化的治疗环境下，使用更可控的静脉输注（而非推注）方式给予DMT，同时辅以专业的心理支持，是否能安全有效地带来快速且持久的抗抑郁效果？为了解答这个问题，研究者们设计并实施了这项严格的双盲、安慰剂对照临床试验，旨在评估DMT富马酸盐（SPL026）在抑郁症患者中的疗效与安全性。
本研究主要采用了临床研究的经典设计和技术方法。核心为一项IIa期随机双盲、安慰剂对照试验（RCT）。研究纳入了符合中重度抑郁症诊断标准的成年患者，并设置了包含心理支持、给药（单次10分钟静脉输注21.5 mg DMT或安慰剂）和后续整合的标准化治疗流程。主要疗效终点采用蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表（Montgomery–?sberg Depression Rating Scale， MADRS）在基线后2周的评分变化。同时，使用贝克抑郁量表第二版（BDI-II）和斯皮尔伯格状态-特质焦虑问卷-特质部分（STAI-T）等量表进行次要疗效评估。在安全性方面，详细记录了治疗期间出现的不良事件（TEAEs），并监测了生命体征、心电图和实验室指标。统计分析方法包括使用两样本t检验比较双盲期组间差异，以及使用混合模型重复测量法分析开放标签期的持续效应。
研究结果
患者分布：共有34名符合条件的中重度抑郁症患者被随机分配到两组：安慰剂-活性组（PA）和活性-活性组（AA），每组17人。研究对象的平均年龄为32.8岁，平均抑郁病程长达10.5年。基线时两组的抑郁严重程度具有可比性。
主要结局：在首次给药后2周（主要终点），DMT组的MADRS评分降低幅度显著大于安慰剂组，显示出较大的效应量（平均差 = ?7.35分；P= 0.023；d= 0.82）。甚至在首次给药后1周，两组的评分差异已非常显著（平均差 = ?10.75分；P= 0.002；d= 1.09）。在后续的开放标签阶段，分析显示接受单次DMT剂量（PA组）和接受两次剂量（AA组）的参与者在任何随访时间点的MADRS评分均无显著差异。
次要结局：对于接受两次DMT剂量的AA组参与者，大部分临床改善出现在首次给药后的前2周内，第二次剂量后未观察到显著额外效果。在反应率方面，首次给药后1周，安慰剂组和DMT组的反应率分别为6%和44%，缓解率分别为13%和44%。疗效在开放标签阶段保持稳定，并且在6个月的探索性随访中，所有参与者（无论接受一剂还是两剂）的缓解率和反应率分别为40%和44%。
安全性：治疗总体上耐受性良好。大多数不良事件为轻度至中度，最常见的是输注部位疼痛、恶心和一过性焦虑。没有发生与治疗相关的严重不良事件、死亡或因不良事件导致的研究退出。第二次DMT给药的相关不良事件发生率（23.1%）甚至与安慰剂组（23.5%）相当。临床评估未发现具有临床意义的异常。
探索性结局：研究发现，给药后2周的抗抑郁效果受“神秘体验问卷”得分、自我溶解量表评分以及急性期主观体验强度评分的调节。此外，探索性分析未发现抗抑郁药洗脱期或既往致幻剂使用经历对2周时的治疗反应有显著影响。
研究结论与讨论
这项IIa期试验成功评估了静脉注射DMT富马酸盐（SPL026）联合支持性心理治疗在中重度抑郁症患者中的疗效、安全性和耐受性。核心结论是，在双盲阶段，单次DMT治疗在2周时显著优于安慰剂，证明了其相对于安慰剂的优越抗抑郁疗效。疗效快速显现，在1周时已非常明显，并且在长达3个月的开放标签期内持续存在。重要的是，研究结果表明单次剂量可能就足以产生持续的获益。DMT整体耐受性良好，最常见的不良事件轻微且可逆，未发现重大安全隐患。
本研究的重要意义在于，它首次在严格设计的随机对照试验中，证实了短效迷幻剂DMT作为抗抑郁疗法的有效性和可行性。其2周时的组间效应量（d= 0.82）与既往裸盖菇素研究结果相当，甚至优于某些研究。由于DMT作用时间极短，整个治疗会话可大大缩短，这为开发更省时、成本效益更高、更易在临床环境中实施的迷幻药辅助疗法提供了强有力的证据。研究者指出，与其他致幻化合物类似，DMT的抗抑郁作用可能与其促进神经可塑性、短暂但显著改变大脑关联区域功能，以及诱导的主观体验（特别是神秘型体验）有关。
当然，本研究也存在一些局限性，如样本种族多样性不足、未评估盲法完整性或参与者期望效应、开放标签第二阶段的设计限制了单次与两次剂量比较的确定性，以及未正式测量治疗联盟质量等。尽管如此，该研究为DMT治疗抑郁症的临床应用奠定了关键基石。论文最后强调，未来需要进行更大规模、更长周期的试验，并与现有疗法进行对比，以进一步评估DMT在治疗抑郁症方面的疗效、安全性和成本效益。
