婴儿B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是一种生物学和临床特征独特的白血病亚型，其特点是疾病行为具有侵袭性且预后较差[[1], [2], [3], [4]]。大多数婴儿B-ALL病例存在KMT2A（MLL）基因的重排，最常见的是MLL-AF4融合，尽管接受了强化治疗，但仍与早期复发和较差的生存率相关[2,3,5,6]。这些不利的结果突显了识别其他参与白血病细胞存活和疾病进展的分子调控因子的必要性。
MLL-AF4通过异常的表观遗传调控和持续激活与干细胞相关的转录程序来促进白血病发生[7,8]。虽然由MLL融合蛋白驱动的内在致癌机制已得到广泛研究，但越来越多的证据表明，非遗传性的生存调控因子也可能在支持白血病细胞适应性方面发挥重要作用，尤其是在婴儿白血病中[[7], [8], [9], [10]]。
Gremlin-1（GREM1）是一种分泌型的骨形态发生蛋白（BMP）信号通路拮抗剂，可以以自分泌或旁分泌的方式发挥作用，并已被证实能促进多种恶性肿瘤中的细胞存活和疾病进展[[11], [12], [13], [14]]。除了其在BMP抑制中的经典作用外，还有报道称GREM1可以激活独立的促生存信号通路[12,[14], [15], [16]]，尽管其在婴儿MLL-AF4阳性B-ALL中的相关性尚未得到探索。
PI3K/AKT信号通路是细胞存活和增殖的核心调控因子，在MLL重排的白血病中经常被激活[[17], [18], [19]]。尽管内在的基因改变有助于PI3K/AKT的激活，但在婴儿MLL-AF4阳性B-ALL中维持这一通路的上游调控因子仍不完全清楚。
在这项研究中，我们确定GREM1是婴儿MLL-AF4阳性B-ALL中与白血病细胞存活相关的调控因子。我们证明了GREM1在MLL-AF4阳性病例中高度表达，并且GREM1表达升高与较差的临床结果相关。功能分析显示，GREM1在体外和体内都能促进白血病细胞的存活。从机制上讲，我们发现GREM1激活了PI3K/AKT信号通路，为这种侵袭性白血病亚型的生存调控提供了新的见解。
