《Annual Review of Fluid Mechanics》：Evolution of methods for assessing fMRI-based functional networks: From classical pairwise connectivity to higher-order interactions
功能性磁共振成像（fMRI）数据的分析从根本上受到网络科学（network science）的塑造，后者将大脑建模为节点（区域）和边（成对相互作用）构成的图（graph）。这种成对功能连接（pairwise functional connectivity）方法揭示了大脑组织的关键原则，但依赖于一个还原论假设：所有相互作用都是二元的（dyadic）。该范式固有地受限，因为它无法捕捉多元依赖关系（polyadic dependencies）或涌现集体现象（emergent collective phenomena），其中两个节点之间的相互作用受其他节点状态的调节。此类高阶相互作用（higher-order interactions, HOIs）被假设对于复杂认知功能（如多感觉整合和决策制定）至关重要。本综述综合了评估fMRI功能网络中HOIs方法的快速演化。研究人员首先定义HOIs并介绍超图（hypergraphs）和单纯复形（simplicial complexes）的数学框架，这些框架形式化地表示了脑区组之间的相互作用。然后，研究人员全面概述了检测和量化HOIs的方法，将其分为三大类：（1）多变量统计模型（multivariate statistical models），用于区分直接与间接效应；（2）信息理论度量（information-theoretic measures），如部分信息分解（Partial Information Decomposition, PID）和O信息（O-information），量化多个区域间共享的协同（synergistic）和冗余（redundant）信息；（3）机器学习技术（machine learning techniques），包括稀疏回归（sparse regression）和图神经网络（graph neural networks），直接从数据中学习复杂HOIs。研究人员批判性地审视了这些方法在神经科学中的应用，强调越来越多的证据表明HOIs在健康与疾病中提供了更敏感和机制性信息更丰富的脑功能视图。它们在分类神经和精神疾病（包括阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）、自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder）和精神分裂症（schizophrenia））以及揭示认知基础的大脑动态整合过程方面已被证明优于成对连接性。最后，研究人员讨论了该领域面临的重大方法学挑战，如区分真实HOIs与低阶效应以及分析的计算复杂性，并概述了未来方向，包括多模态数据整合及HOIs向临床生物标志物的转化。
论文主体部分总结如下：
**1. 引言**
1.1 历史视角：从经典信号分析到网络神经科学
现代脑连接性研究源于20世纪中叶的经典信号处理和时间序列分析，如维纳的控制论和通信统计理论，建立了交叉相关和相干性的数学框架。功率谱分析引入脑电图（EEG）研究，随后功能连接（functional connectivity, FC）概念在功能磁共振成像（fMRI）发展后于1990年代被形式化。Biswal等人发现自发低频血氧水平依赖（BOLD）信号波动在全脑呈现相干模式，开启了连接性研究的新纪元。
1.2 成对范式：基础与局限
网络科学将大脑视为节点和边的网络，强调功能连接通常通过fMRI时间序列相关性测量。这一方法揭示了大脑组织的关键原则，如经济的小世界架构、富人俱乐部组织和动态模块化社区。然而，标准网络模型隐含还原论假设：所有功能相互作用都是成对的。该范式无法捕捉多元依赖关系或涌现集体现象，即两个节点间的相互作用受第三节点或整个组的状态调节。例如，记忆检索中海马与前额叶皮层的功能耦合可能依赖于杏仁核的共激活，这是一种本质上是三元的相互作用，无法分解为成对关系。
1.3 高阶分析的必要性
超越成对约束不仅是技术改进，更是概念上的必然。从理论角度，多体相互作用系统表现出现象学丰富性，如新物质相、增强同步性和抗扰动能力。从计算角度，高阶相互作用（HOIs）构成了比成对模型更强大和表达力更强的信息处理基底，是执行非线性操作（如异或逻辑）的基础。从临床角度，复杂神经整合的崩溃可能是神经和精神疾病的核心生物标志物。
1.4 本综述的范围与组织
本综述旨在全面综合脑网络中HOIs这一新兴领域及其对神经科学日益增长的重要性。首先定义HOIs并介绍超图和单纯复形等建模框架，然后讨论检测和量化HOIs的方法，包括多变量统计、信息理论、图论和机器学习技术。最后评估局限性并概述未来方向，强调方法学进展、多模态数据整合、临床转化及大规模实时分析。
**2. 大脑网络中的高阶相互作用**
2.1 定义高阶相互作用
概念上，HOIs指三个或更多元素（如脑区）之间的依赖关系或影响，不能轻易分解为组内元素对之间相互作用的简单和。形式上，k体相互作用由k个不同实体构成。在数学框架中，k体相互作用可用(k-1)维单纯形或基数k的超边表示。单纯形是单纯复形的基本构建块，具有封闭性：若一个单纯形属于复形，其所有面也必须属于复形。超边是超图的基本单元，不要求子集封闭，因此更灵活。成对与高阶相互作用的关键区别在于涌现功能特性：HOIs旨在捕捉协同效应，即整体大于部分之和。
2.2 基于HOIs的脑网络模型
从图论到高阶表示：标准图论指标如度、聚类系数等对组间相互作用提供有限洞见。高阶表示显式建模多节点相互作用。主要框架包括：
- 团复合体构建：从成对FC矩阵，通过阈值化得到二值图，识别所有团，将(k+1)团表示为k维单纯形，形成团复合体。
- 加权单纯复形：保留边权重，为每个单纯形分配其组成边的最小权重。
- 超图构建：包括距离方法和表示方法。距离方法基于特征空间（如k近邻或聚类）将ROI分组为超边；表示方法基于一组ROI能否重构另一ROI的活动。
数学工具包括：关联矩阵（表示单纯形或超边与节点的关系），邻接张量或超矩阵，拓扑数据分析（TDA）如同调群、持续同调、高阶拉普拉斯算子和Q分析。持续同调通过过滤跟踪拓扑特征（如连通分量、环、空洞）的出生与死亡，区分鲁棒特征与噪声。高阶拉普拉斯算子Lk的谱分析揭示网络的高阶组织，其特征值与贝蒂数相关。Q分析通过结构向量量化不同维度的连接性。
2.3 HOIs在认知功能与神经疾病中的作用
HOIs被认为是大规模信息整合的基础，如贝蒂数β1量化不可约的功能连接循环路径，高维贝蒂数反映复杂信息整合能力。HOIs在学习与可塑性中变化，与任务表现和认知状态相关。在临床方面，HOIs提供新视角：精神分裂症可能表现为全局信息整合崩溃，阿尔茨海默病早期可能微妙破坏HOI组织。HOI指标在区分轻度认知障碍、阿尔茨海默病、多发性硬化、自闭症谱系障碍等疾病中显示出比成对连接更高的敏感性。
**3. fMRI和BOLD信号的生物物理基础**
3.1 神经血管耦合
神经血管耦合（NVC）是精确调节脑血流（CBF）以响应神经元活动的机制。神经血管单元（NVU）包括神经元、星形胶质细胞、血管平滑肌细胞和周细胞，通过代谢反馈和谷氨酸介导的前馈机制调节血管舒张。星形胶质细胞、内皮细胞、周细胞和中间神经元均参与其中，血管舒张信号可通过内皮细胞传递至远端动脉。
3.2 fMRI基本原理：BOLD信号与时间分辨率
BOLD-fMRI利用血氧水平依赖对比，基于脱氧血红蛋白的顺磁性。神经活动导致CBF增加超过氧代谢率（CMRO2），引起脱氧血红蛋白浓度降低，信号增强。典型血流动力学响应函数（HRF）在刺激后1-2秒开始，5-8秒达到峰值，随后有后刺激下冲。fMRI时间分辨率受重复时间（TR）限制，通常0.5-4秒；空间分辨率约3×3×5 mm3。BOLD信号是间接测量，与局部场电位（LFP）相关性较强，但与动作电位关系复杂。
3.3 BOLD-fMRI数据预处理与质量评估
预处理步骤包括运动校正、干扰信号回归（如头动参数、白质脑脊液信号）、空间标准化（至MNI空间）、空间平滑（高斯核）和时域滤波。质量评估涉及头动（帧位移FD）、标准化准确性、平滑度估计、异常值检测以及时间信号噪声比（tSNR）和对比度噪声比（CNR）。
**4. 评估高阶相互作用的方法学演化**
4.1 基础：成对功能连接
定义网络节点：通过脑图谱定义感兴趣区（ROI），提取平均BOLD时间序列。成对连接度量包括皮尔逊相关（线性、零延迟）、相干性（频率域相位一致性）和互信息（非线性）。
4.2 成对度量的局限性
成对度量无法区分直接与间接效应，对涌现的组动力学（协同与冗余）盲目，且受高维性、采样变异性和机制不可知性影响。
4.3 统计方法
- 边功能连接（eFC）：量化边时序列之间的相关性，捕捉边共波动模式，可扩展至k阶共波动。eFC需降维和聚类以减少计算负担。
- 多变量统计模型：结构方程模型（SEM）和多元自回归模型（MVAR）用于有效连接分析。MVAR是格兰杰因果（GC）的基础，条件GC可隔离直接因果影响，部分有向相干（PDC）和直接传递函数（DTF）提供频域因果度量。
- 偏相关与格兰杰因果扩展：偏相关通过控制其他变量线性影响来估计直接连接。条件GC在完整MVAR模型中测试因果影响。
- 多变量累积量：累量（cumulants）数学上“盲”于低阶相关，能识别真正的高阶相互作用。三阶累量（coskewness）和四阶累量（cokurtosis）的非零值表明不可约的三方或四方相互作用，对高斯分布为零。
4.4 信息理论度量
- 转移熵（TE）：非参数有向信息流度量，是格兰杰因果的非线性推广。
- 多信息（总相关）：衡量系统整体统计依赖性，但不分解成分。
- 互信息（MI）的局限性：交互信息ambiguity。
- 协同与冗余分解方法：部分信息分解（PID）将总互信息分解为唯一、冗余、协同信息原子。部分熵分解（PED）类似，分解联合熵。O信息（Ω(X)=T(X)-D(X)）提供系统冗余或协同主导的标量指标，可扩展至大规模分析。部分信息率分解（PIRD）将PID扩展到时间序列过程，考虑时间相关性。
- 统计验证：使用替代数据（如iAAFT）和自举法（如块自举）评估HOI显著性。
4.5 机器学习技术
- 特征选择与降维：稀疏表示（SR）和LASSO回归，通过L1惩罚实现自动特征选择，构建功能连接超网络。扩展包括Group LASSO、稀疏组LASSO（sgLasso）和结构加权LASSO（SW-LASSO，结合DTI先验）。
- 深度学习方法：卷积神经网络（CNN）和循环神经网络（RNN）学习空间和时间模式。图神经网络（GNN）通过消息传递捕捉高阶拓扑结构。Transformer架构通过自注意力机制动态权衡时空上下文，无需预设图结构，如BolT模型。这些方法隐式学习HOIs，但可解释性差。
**5. HOIs在神经科学与临床中的应用**
5.1 当前研究概览
HOI方法应用呈增长趋势，早期以信息理论和拓扑数据分析为主，近期统计方法（如eFC）和机器学习（如超图神经网络HGNN）占主导。研究领域从疾病分类扩展到正常脑功能、发育和老化。注意：部分ML方法中“高阶”指受试者间关系或多视图整合，而非脑内多节点相互作用。
5.2 正常脑功能
- 静息态功能连接在健康青年中的应用：Gu等人构建功能超图，发现三种超边类型：星形、桥接和簇形。星形超边代表局部整合中心，桥接超边连接核心簇与外围星形，簇形超边对应已知功能网络（如视觉、默认模式网络），且随年龄增强。
- 多超图学习用于认知预测：Xiao等人提出自适应加权超图学习，将BOLD信号平滑性作为约束，联合多任务数据，预测认知能力（WRAT），识别出额顶控制网络和默认模式网络间的协调是关键特征。
- 动态加权超图卷积网络（dwHGCN）：动态调整超边权重，结合流形正则化，在年龄和认知分类中优于静态方法，识别出扣带回、颞下回等关键脑区。
- 跨认知域的多任务特征选择：使用超图正则化多任务学习，在HCP数据集上以96.7%准确率区分运动任务与静息态，并泛化至18种认知任务，识别出与任务难度相关的脑区。
5.3 神经退行性疾病与老化
- 阿尔茨海默病（AD）：HOI指标捕捉到早期病理改变，分类器基于非线性高阶特征优于成对线性特征。超图模型结合多模态数据（MRI、PET）实现MCI亚型区分，纵向超图多任务学习跟踪疾病进展。
- 帕金森病：拓扑数据分析显示高阶拓扑特征改变与疾病严重程度相关。
- 多发性硬化：多变量累积量成功分类疾病组并解释行为变异。
- 脑老化：冗余信息处理占优势，特别是在前额叶和运动区。
5.4 神经发育障碍：ASD与ADHD
- 自闭症谱系障碍（ASD）：PED分析识别出有判别力的功能三联体，超图特征分类准确率高达97%。超图神经网络（如FC-HAT）和多视图超图嵌入方法处理多站点异质性。
- 注意缺陷多动障碍（ADHD）：功能连接超网络（FCHN）识别前额叶和扣带回异常。动态超图注意力网络捕捉瞬时不稳定网络状态。
5.5 精神疾病
- 重度抑郁症（MDD）：Q分析发现视觉网络与高级认知、边缘系统的高阶整合异常，MDD患者高阶组件简化。有向超图分类器优于成对连接。
- 精神分裂症：动态超图模型显示健康对照组HOI水平更高，超图聚类识别跨诊断生物型。
- 焦虑障碍：子空间增强超图神经网络（SE-HGNN）区分不同焦虑亚型。
5.6 其他神经疾病
- 癫痫：HOI模型解释大脑中止癫痫发作的同步稳定机制。
- 偏头痛：丘脑-皮质-体感系统的高阶相互作用破坏。
- 创伤性脑损伤：参与系数（衡量节点间模块连接性）比节点度能更好预测认知恢复。
- 意识障碍：O信息显示协同信息处理在意识恢复中占主导，支持全局工作空间理论和整合信息理论。
**6. 结论**
从成对到HOI模型的转变是功能脑网络分析的根本范式转变。HOI框架（超图、单纯复形、多变量统计、信息理论、机器学习）提供了更细致、敏感和机制性信息丰富的视窗。主要挑战包括：验证HOI的真实性（避免统计伪迹）、计算复杂性（组合爆炸）、超图分析工具不完善。未来方向包括拓扑数据分析（TDA）的应用、可解释AI的发展、多模态数据整合、动态HOI模型以及临床转化。
