在乳腺癌治疗中利用控制性卵巢刺激技术进行生育能力保存：新辅助治疗与辅助治疗环境的比较研究

《Journal of Assisted Reproduction and Genetics》：Fertility preservation using controlled ovarian stimulation in breast cancer: a comparative study of neoadjuvant and adjuvant settings

　　**摘要**
**目的**：比较在新辅助化疗（NAC）与辅助化疗（AC）治疗背景下，接受生育力保存（FP）的乳腺癌患者中，首次治疗开始的时间以及控制性卵巢刺激（COS）的治疗效果。

**方法**：这是一项回顾性队列研究，纳入了2015至2023年间接受NAC/AC治疗的1-3期乳腺癌患者，这些患者在治疗期间进行了随机启动的COS。收集了基线信息、肿瘤学特征、COS特征及治疗结果。计算了与癌症诊断、FP和首次肿瘤学干预（手术或化疗）相关的时间点。

**结果**：共比较了70名NAC治疗患者和42名AC治疗患者。两组在年龄、婚姻状况、生育次数和BMI方面相似。NAC治疗患者的疾病更为晚期，淋巴结受累的比例也更高。NAC治疗患者从诊断到FP咨询的中位时间（17天 vs 30天）和从诊断到刺激开始的中位时间（22天 vs 59天）显著较短。NAC治疗患者从诊断到首次治疗干预的中位时间略长（45天 vs 41天，p < 0.05）。除了NAC治疗患者中使用hCG触发剂的频率较低（4% vs 16%，p < 0.05）外，其他刺激特征相似。首次刺激周期的结果（如E2峰值水平、获取的卵子数量和受精率）相似，但NAC治疗患者的M2卵子中位数较高（11个 vs 8个，p < 0.05）。

**结论**：在新辅助治疗背景下，加快患者护理流程导致了癌症治疗的延迟，尽管这种延迟在统计学上显著，但在临床上影响甚微。NAC治疗组的肿瘤学治疗时间表和FP结果均未受到损害。

**引言**：乳腺癌是育龄人群中最常见的恶性肿瘤[1, 2]。在该人群中，疾病通常表现出更具生物侵袭性的特征[3, 4]，因此化疗成为治疗的关键组成部分[5]。除了化疗的性腺毒性作用外，由于辅助治疗的长期性，可能需要推迟怀孕，这可能进一步影响未来的生育能力[6]。鉴于许多年轻乳腺癌患者在诊断时尚未完成生育，因此常考虑进行FP（通常包括COS后进行卵子或胚胎冷冻保存）[6, 7]。由于卵子或胚胎冷冻保存必须在化疗开始前完成[8]，因此FP的紧迫性取决于治疗方法。在辅助化疗情况下，生育力保存通常在初次治疗（手术）之后进行，即在化疗前的自然恢复期内进行。因此，生育力保存并不决定肿瘤学治疗的时间表。而在新辅助化疗情况下，生育力保存必须在进行初次治疗（化疗）之前完成，这意味着它必然决定了肿瘤学治疗的时间。近年来，新辅助系统治疗的使用增加[9, 10]。新辅助治疗增加了保乳手术的可能性，并允许对肿瘤对系统治疗的反应进行组织学评估，从而提供有价值的预后信息。然而，关于系统治疗可能延迟的担忧，或是由于时间限制导致FP效果不佳的风险，可能会使肿瘤科医生和患者不愿选择FP，特别是在新辅助系统治疗的情况下[11, 12, 13]。

**研究方法**：本研究回顾了2015至2023年间在三级医疗机构接受FP的1-3期乳腺癌患者，这些患者在诊断后不久且化疗开始前进行了COS。收集了基线信息、肿瘤学特征、COS特征及治疗结果。计算了与癌症诊断、FP和首次肿瘤学干预（手术或化疗）相关的时间点。

**结果**：共比较了70名NAC治疗患者和42名AC治疗患者。两组在年龄、婚姻状况、生育次数和BMI方面相似。NAC治疗患者的疾病更为晚期，淋巴结受累的比例也更高。NAC治疗患者从诊断到FP咨询的中位时间（17天 vs 30天）和从诊断到刺激开始的中位时间（22天 vs 59天）显著较短。NAC治疗患者从诊断到首次治疗干预的中位时间略长（45天 vs 41天，p < 0.05）。除了NAC治疗患者中使用hCG触发剂的频率较低（4% vs 16%，p < 0.05）外，其他刺激特征相似。首次刺激周期的结果（如E2峰值水平、获取的卵子数量和受精率）相似，但NAC治疗患者的M2卵子中位数较高（11个 vs 8个，p < 0.05）。

**结论**：在新辅助治疗背景下，加快患者护理流程导致了癌症治疗的延迟，尽管这种延迟在统计学上显著，但在临床上影响甚微。NAC治疗组的肿瘤学治疗时间表和FP结果均未受到损害。各组之间的受精率没有显著差异。表2显示了根据化疗方案划分的控制性卵巢刺激的特征和结果。如表3所示，进行了单变量线性回归分析，以评估潜在混杂因素对MII卵子数量的影响。只有化疗方案和排卵触发方式与MII卵子数量显著相关：NAC（新辅助化疗）与更多的MII卵子数量相关，而hCG触发方式与较少的MII卵子数量相关。在多变量回归分析中调整触发方式后，化疗类型与MII卵子数量之间的关联变得不显著。表3列出了成熟卵子产量的预测因子：线性回归模型。

在开始化疗之前，NAC组中有6名患者（8.6%）进行了多个周期的治疗，而AC组（辅助化疗）中有18名患者（41.9%）进行了多个周期的治疗（p < 0.01）。在纳入重复周期后，NAC组和AC组的MII卵子累积数量中位数相似，分别为11个（IQR 5-15）和10.5个（IQR 5-20.25）。在总样本中，48名患者选择胚胎储存（AC组为41.86%，NAC组为42.86%），44名患者选择卵子储存（AC组为44.19%，NAC组为35.71%），16名患者同时选择储存胚胎和卵子（AC组为11.62%，NAC组为15.71%），p = 0.763。在五例病例中，尽管尝试了COS（控制性卵巢刺激），但未能储存任何配子或胚胎。在比较两组时，到FP（生育保护）过程结束时，仅选择卵子冷冻保存的NAC组和AC组储存的卵子数量相似（分别为13.5个[IQR 8.75–21.75]和12个[IQR 7.25–15.5]，p = 0.15）。同样，仅选择胚胎冷冻保存的NAC组和AC组储存的胚胎数量也相似（分别为5个[IQR 2.5–8.5]和6个[IQR 4–9]，p = 0.41）。

癌症治疗与生育保护的结合面临着情感和临床上的挑战。虽然患者当然将生存放在首位，但肿瘤学家和生育专家必须传达这样一个信息：成为父母仍然是一个可行的选择，而且不一定会影响肿瘤治疗效果[15, 16]。除了提供未来成为母亲的可能性外，生育保护还能提供重要的心理益处，成为希望和自我价值的来源[17]。对于计划接受辅助化疗的乳腺癌患者来说，将生育保护纳入治疗计划通常是比较直接的。生育保护通常在初次治疗干预（手术）之后进行，因此不会影响该干预的时间或延迟整个肿瘤治疗进程。然而，对于接受NAC的患者来说，情况更为复杂，因为生育保护的时间和范围可能会推迟初次治疗的开始。

在这项针对130名年轻乳腺癌患者的研究中，这些患者在化疗前接受了COS（控制性卵巢刺激），新辅助化疗组从诊断到初次治疗的时间稍微长一些。新辅助化疗组在诊断后平均45天开始化疗，而辅助化疗组在诊断后平均41天进行手术。这两个中位数都在建议的癌症治疗开始时间范围内（6-8周）[18]。具体来说，接受辅助疗法且手术延迟超过六周的年轻女性的生存期较短[19]，而在新辅助化疗组中，诊断后超过60天的延迟与生存期缩短有关[20]。因此，在四分位数范围的上端，一些女性可能会从缩短的诊断到治疗间隔中受益。同时，考虑到放弃生育保护最多只会略微缩短这个间隔，不能得出生育保护本身导致了任一组治疗开始的延迟的结论。值得注意的是，对于患有三阴性肿瘤的患者，即使是大约42天的延迟也可能对预后产生负面影响[21]。对于这些高风险患者来说，及时开始治疗仍然至关重要。需要更大规模的研究来进一步明确生育保护相关延迟对这一人群化疗开始时间的潜在影响。

以往的研究主要集中在新辅助化疗的背景下，报告称在结合生育保护的情况下，从癌症诊断到开始NAC（新辅助化疗）的时间间隔约为40天[14, 22,23,24]，这与我们的结果一致。本研究中新辅助化疗在诊断后平均45天开始，这得益于加速的管理，表现在从诊断到生育保护咨询和刺激之间的时间间隔显著缩短。相比之下，接受辅助化疗的患者在相似的时间框架内达到了初次治疗（手术），但无需这种加速协调，因为化疗是在手术之后进行的。通过广泛使用随机启动的刺激方案，进一步避免了刺激开始的延迟，无论月经周期内的时间如何，都可以立即开始控制性卵巢刺激（COS）。这种方法可能将整个生育保护的时间线缩短了2-4周，同时保持了卵子的获取数量、成熟卵子的产量和受精率[25, 26]。我们的发现与之前的研究一致，这些研究也表明使用随机启动方案进行生育保护不会导致计划中的肿瘤治疗延误[23, 24]。

值得注意的是，AC组中的大多数患者仅在手术后开始COS，从而错过了利用诊断和手术之间的时间进行生育保护的机会。值得注意的是，辅助化疗组中首次生育保护咨询和开始卵巢刺激的时间显著更长。这可能反映了辅助化疗环境中更加宽容的机构做法，生育保护咨询通常在手术后进行，而在新辅助化疗环境中，患者通常在诊断后不久就被推荐进行。这种做法的可行性在于，化疗可以在手术后6-8周内开始[18]，为在系统治疗开始前完成一到两个周期的生育保护提供了足够的时间窗口，而不会影响治疗的时间。实际上，超过一半的AC组患者能够完成多个刺激周期，而大多数NAC患者只完成了一个周期。尽管如此，两组在FP过程结束时储存的卵子或胚胎的累积数量最终是相似的。这一结果可能是由于第一个刺激周期，NAC组产生了显著更多的成熟（MII）卵子（11个 vs 8个，p = 0.024），尽管获取的卵子数量相当。尽管一些研究报告说阳性激素受体状态[27]和较低的肿瘤级别[28]与COS结果改善有关，但NAC组之间不同的肿瘤特征无法解释观察到的成熟卵子产量差异。如表3所示，当前研究中MII卵子的产量与激素受体状态或任何肿瘤负担的指标（包括癌症级别、阶段或淋巴结受累情况）无关。NAC组较高的MII卵子产量可能简单地归因于最终的卵子成熟触发方式。NAC组更频繁地使用了GnRH激动剂或双重触发方式。GnRH激动剂触发排卵的一个潜在优势是它能够内源性诱导LH和FSH的释放，这更接近生理周期中的促性腺激素峰值，而hCG单独使用只能提供类似LH的刺激。FSH的释放被认为可以促进卵泡扩展、卵子释放和核成熟，从而增加获得的成熟卵子的比例[29,30,31]。事实上，在当前队列的单变量线性回归模型中，使用GnRH激动剂或双重触发方式与MII卵子数量呈正相关。如表3所示，在多变量分析中调整触发方式后，化疗类型与MII卵子数量之间的关联变得不显著。

我们的研究通过提供关于NAC前生育保护的肿瘤学和生育方面的更广泛视角，扩展了现有知识。通过调整肿瘤学和刺激相关的变量，我们能够有效证明在新辅助化疗环境中生育保护的可行性，并且达到了既定的肿瘤学质量标准。尽管如此，仍需承认 beberapa 限制。最值得注意的是，研究的回顾性设计本身存在固有的局限性。此外，由于我们的数据来自试管婴儿诊所数据库，我们只能纳入最终选择进行生育保护的患者，因此排除了那些选择不进行生育保护的患者的重要信息。另一个限制与时间间隔的计算和比较有关，特别是首次治疗的时间间隔。鉴于活检的病理学确认是系统治疗前的最终诊断步骤，且与文献中的常见做法一致，这个日期被用作时间线计算的基准点。这个时间点可能受到了早期评估过程（如最初的异常临床检查或乳腺成像）时间的影响。此外，外部和内部的转诊过程也可能影响了时间线，但在当前研究中无法考虑这些因素。最后，没有评估长期的生殖结果，包括储存配子或胚胎的利用情况以及治疗后的妊娠率。目前，大多数可用数据涉及冷冻胚胎的使用。最近的一项荟萃分析报告了18%的利用率、50%的临床妊娠率和33%的活产率[32]。

总之，这项研究支持在新辅助化疗前进行COS（控制性卵巢刺激）的可行性，特别是使用GnRH-a或Dural触发方式的随机启动COS。我们证明了与在辅助化疗环境中进行生育保护相比，治疗时间线和生育保护结果都没有受到损害。决定是否进行生育保护不应仅仅取决于计划化疗的时间。相反，肿瘤学团队和生育团队之间的及时协调对于提供适当和有效的护理至关重要。