利用磁共振成像（MRI）技术对肝脏炎症、脂肪和铁含量进行量化分析，以揭示遗传易感性与肝脏健康相关因果因素

《Human Genomics》：Unravelling genetic susceptibility and causal factors in liver health using MRI quantification of inflammation, fat and iron in the liver

　　

摘要

背景

脂肪肝、纤维炎症和铁过载是全球日益严重的健康问题，然而将肝脏病变与系统性疾病联系起来的遗传机制和因果通路仍不完全清楚。

方法

我们分析了37,626名英国生物银行（UK Biobank）参与者的MRI数据，包括校正后的T1值（cT1）、脂肪质子密度分数（PDFF）和肝铁含量。我们采用了全基因组关联研究（GWAS）、转录组关联研究（TWAS）以及顺式蛋白质孟德尔随机化（cis-MR）分析来识别影响这些指标的基因和蛋白质。此外，我们还应用了两样本磁共振（two-sample MR）方法来评估这些指标与代谢和血管特征之间的双向因果关系，并通过多特征GWAS分析（MTAG）利用基因相关性来增强发现能力。

结果

GWAS分析确定了18个与cT1相关的基因位点、15个与PDFF相关的基因位点以及5个与肝铁相关的基因位点，其中6个位点是之前未曾报道过的。TWAS、cis-MR和蛋白质组分析重点关注了一些具有潜在机制作用的基因（如FADS1、GPAM、MBOAT7、RAD51C）和蛋白质（如RAB2B、GPN1、GSTM4）。精细定位将这些信号中的几个（如GSTM1、TMPRSS6）精炼为可靠的单一变异集。细胞类型富集分析显示：肝细胞和肠黏膜主要影响cT1，脂肪组织影响PDFF，而胃肠道组织影响肝铁含量。磁共振分析表明，较高的肝PDFF和cT1水平与肥胖相关特征之间存在因果关系，同时肝铁含量与冠状动脉疾病之间存在逆向遗传关联。MTAG分析还发现了另外7个之前未被报道的相关基因位点（3个与cT1相关，4个与PDFF相关）。

结论

这项整合影像学与遗传学的研究揭示了13个潜在的新基因和多个可能与肝脏脂肪变性、炎症及铁稳态相关的蛋白质候选物。这些发现有助于深入理解肝病的生物学机制，并可能有助于发现早期检测或治疗的新靶点。

影响与意义

这项针对超过37,000人的大型影像学-遗传学研究确定了与肝脏脂肪、纤维炎症和铁水平相关的遗传和蛋白质因素。研究表明，较高的肝脏脂肪和炎症会增加心血管代谢风险，而较高的肝铁含量则似乎与心脏病风险呈负相关。这些发现突出了诸如FADS1、FUT2、TMC4、RAB2B和GPN1等分子靶点，这些靶点可能会为改善肥胖或代谢综合征患者肝脏疾病及其并发症的早期检测或治疗提供依据。