《Journal of Affective Disorders》：Plasma neurotransmitter-related metabolite alterations in adolescent major depressive disorder with and without psychotic features
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抑郁症伴精神病性特征青少年患者血浆代谢组学特征与无精神病性特征组别及健康对照组比较，发现两组间未出现显著差异代谢物，但均与健康对照组存在差异，提示存在统一的抑郁症生物标志物谱，而精神病性亚型特征有限。
罗杰|黄欢欢|邵文|吴园珍|徐高原|齐彦杰|郑毅|何帆
国家精神障碍临床研究中心、北京精神障碍重点实验室、北京安定医院以及首都医科大学人类大脑保护高级创新中心，中国北京
摘要
背景
青少年重度抑郁障碍（MDD）是否具有独特的外周代谢物特征仍不确定。我们比较了伴有精神病性症状的MDD、不伴有精神病性症状的MDD和健康对照组中的目标血浆神经递质相关代谢物。
方法
我们招募了220名青少年（53名伴有精神病性症状的MDD患者，67名不伴有精神病性症状的MDD患者，100名健康对照组），并使用LC–MS/MS技术测定了14种代谢物，这些代谢物涉及色氨酸、谷氨酸–GABA和儿茶酚胺通路。
结果
与对照组相比，两种MDD亚组均表现出较低的犬尿氨酸水平和犬尿氨酸/犬尿喹啉酸比值，较高的谷氨酰胺水平，以及较高的谷氨酸/(血清素+羟基香草酸)比值，同时较低的血清素/羟基香草酸比值（所有FDR<0.05）。色氨酸代谢物组合在从对照组到不伴有精神病性症状的MDD患者，再到伴有精神病性症状的MDD患者中逐渐降低，而GABA代谢物组合在伴有精神病性症状的MDD患者中低于对照组。当样本量n=53和n=67时，80%的检测功效对应于最小的效应大小d≈0.52，但TOST等效性检验并未支持d<0.30的结论。分类器能够区分MDD患者和对照组（最佳AUC=0.917；平衡准确率=0.861），但在区分伴有精神病性症状的MDD患者和不伴有精神病性症状的MDD患者时效果接近随机水平（最佳AUC=0.592）。
结论
靶向血浆代谢组学研究在青少年MDD中识别出一个稳健的病例-对照组特征谱，主要集中在色氨酸通路和兴奋/单胺平衡指标上。然而，关于精神病性特征亚型的证据有限，可能存在小的亚型差异。
引言
重度抑郁障碍（MDD）在儿童和青少年中较为常见，对全球健康负担有重大影响（Lu等人，2024年）。流行病学数据显示，全球约五分之一的儿童和青少年出现临床显著的抑郁症状（Liu和Kuai，2025年）。早期发病的抑郁症可能导致严重的后果，包括自杀风险增加、社交和学业功能受损，以及日后出现更多身体和心理健康问题的可能性增大（Jiang等人，2023年）。值得注意的是，高达50%的复发性抑郁症患者在18岁之前首次发病，而青少年期发病的抑郁症患者的自杀企图风险是成年期发病患者的两倍（Wilson等人，2015年）。一种重要的临床亚型是伴有精神病性症状的重度抑郁症，其特征是在抑郁发作期间出现幻觉或妄想。大约20-25%的抑郁青少年出现精神病性症状，这表明病情更为严重，自杀意念和自伤风险也更高（Sun等人，2024年）。此外，早期发病的精神病性抑郁症会预测青少年晚期在教育、职业和社会功能方面的更差表现（Davies等人，2018年）。识别这种亚型在临床上至关重要，因为通常需要联合使用抗抑郁药和抗精神病药物治疗，并需要更密切的监测，同时可能表明其病理生理机制与原发性精神病有重叠。
从神经生物学角度来看，抑郁障碍涉及多种神经递质系统的失调。单胺假说认为，血清素（5-HT）、多巴胺（DA）和去甲肾上腺素（NE）的缺乏是抑郁症发病的基础（Cui等人，2024年）。支持这一观点的是，抑郁患者常常表现出血清素活性降低，血液和血小板中的5-HT和色氨酸水平下降，这与选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）和5-HT-NE再摄取抑制剂（SNRIs）的有效性一致（Jauhar等人，2023年）。除了血清素之外，多巴胺能功能障碍还会导致快感缺失和动力缺乏，而去甲肾上腺素能失调则会导致能量、注意力和应激反应的缺陷（Szczypiński和Gola，2018年）。然而，单胺系统的紊乱并不能完全解释抑郁症状。谷氨酸能和γ-氨基丁酸（GABA）系统——大脑的主要兴奋性和抑制性通路——在情绪障碍中也起着关键作用（Godfrey等人，2018年）。MDD患者表现出广泛的皮质GABA水平下降和前额-边缘区谷氨酸/谷氨酰胺浓度改变（Hu等人，2023年）。氯胺酮作为一种N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA受体）拮抗剂，其快速的抗抑郁效果进一步表明了谷氨酸能通路的作用（Krystal等人，2024年）。总之，当前模型强调了抑郁症情感和认知症状背后的神经递质系统网络失调——包括5-HT能、儿茶酚胺能和GABA-谷氨酸能通路。
抑郁中的精神病性症状可能反映了情绪障碍中的叠加性神经生物学负担，而不仅仅是精神分裂症特有的机制。与非精神病性抑郁症相比，伴有精神病性症状的重度抑郁症通常与HPA轴过度活跃相关，表现为皮质醇分泌增加和地塞米松抑制率降低（Posener等人，2000年）。同时，情绪障碍的证据表明MDD中存在谷氨酸–GABA失调和更广泛的兴奋-抑制失衡，这在更严重的亚型中可能更为明显，并可能导致抑郁发作期间的认知/感知障碍（Hu等人，2023年）。此外，多巴胺能/奖赏系统的功能障碍与抑郁的核心症状（如快感缺失和心理运动变化）有关，可能进一步区分出出现精神病性症状的个体（Mizuno等人，2023年）。因此，患有精神病性抑郁症的青少年可能表现出多种神经生物学紊乱：抑郁症特有的单胺和GABA-谷氨酸紊乱，再加上多巴胺能过度活跃或与精神病相关的电路功能障碍（Wu等人，2025年）。这种神经生物学复杂性要求直接比较青少年中的精神病性抑郁症和非精神病性抑郁症，以阐明不同的生物标志物特征和病理生理机制。
尽管在理解成人抑郁症和精神分裂症方面取得了进展，但在青少年中的精神病性抑郁症与非精神病性抑郁症之间仍存在显著差距。首先，青少年抑郁症的神经生物学研究落后于成人研究，许多机制见解（如炎症、神经递质失调）是从成人数据推断出来的，尽管可能存在发育差异（Schumacher等人，2024年）。其次，大多数抑郁症研究没有根据精神病性症状进行分层，将MDD视为同质性群体，可能会掩盖精神病性抑郁症的独特生物标志物。精神病性症状对青少年预后的影响尚未得到充分研究，这是一个关键的知识空白（Dubovsky等人，2021年）。第三，以往的研究通常只检测孤立的生物成分（单一神经递质通路或基因集），未能捕捉到抑郁症和精神病的系统级相互作用。需要通过整合多个神经递质系统和分子网络的通路级分析来揭示这些相互作用。最近，机器学习（ML）方法已成为识别高维生物医学数据模式的强大工具，有助于发现区分临床亚型的多变量生物标志物组合，并为客观诊断分类器或个性化治疗目标提供信息。
本研究通过整合神经生物学方法，比较了青少年中的精神病性抑郁症和非精神病性抑郁症。我们分析了反映主要神经递质通路的外周血生物标志物，包括：色氨酸代谢通路（色氨酸、5-羟色氨酸、犬尿喹啉酸、血清素、羟基香草酸、吲哚-3-乳酸）；谷氨酰胺-谷氨酸-GABA通路（谷氨酸、谷氨酰胺、GABA琥珀酸）；苯丙氨酸-酪氨酸-儿茶酚胺通路（苯丙氨酸、酪氨酸、L-3,4-二羟基苯丙氨酸），并在根据精神病性症状分层的抑郁儿童和青少年以及年龄匹配的健康对照组中进行了分析。这些外周指标可作为中枢神经化学活动的替代指标。为了分析数据，我们采用了基于机器学习的分析方法来识别最能表征各组的生物标志物组合。我们的目标是（1）确定青少年精神病性抑郁症是否与非精神病性抑郁症具有不同的外周神经递质通路特征；（2）探索多指标生物标志物模式是否能够可靠地区分这些组别。通过整合多个神经化学通路并运用先进分析方法，本研究旨在全面理解早期发病的精神病性抑郁症的机制，可能发现新的生物标志物特征，以改进诊断分层并指导针对性干预。
参与者与伦理批准
参与者来自北京安定医院的门诊和住院部门。在初次评估时，患者符合DSM-5标准，被诊断为伴有精神病性症状的重度抑郁障碍（MDD-psy）或不伴有精神病性症状的重度抑郁障碍（MDD-noPsy）。诊断由两位经验丰富的精神科医生根据临床访谈和医疗记录确定。为减少药物干扰，所有患者均未服用精神药物。
人口统计特征
共有220名参与者：53名伴有精神病性症状的重度抑郁障碍患者（MDD-psy），67名不伴有精神病性症状的重度抑郁障碍患者（MDD-noPsy），以及100名健康对照组（HC）。各组平均年龄存在差异（MDD-psy组13.47±1.87岁；MDD-noPsy组14.42±1.91岁；HC组13.80±1.76岁；总体p=0.0174）。性别分布相当（MDD-psy组中男性比例32.1%，MDD-noPsy组40.3%，HC组46.0%；总体p=0.2474）。
讨论
在这项针对220名青少年（53名伴有精神病性症状的MDD患者，67名不伴有精神病性症状的MDD患者，100名健康对照组）的研究中，两组患者在多种血浆代谢物和比值上存在差异。主要信号涉及色氨酸通路指标（如犬尿喹啉酸水平降低和犬尿喹啉酸/犬尿喹啉酸比值降低）、谷氨酰胺相关指标以及兴奋/单胺平衡指数（如谷氨酸/[5-HT+羟基香草酸]比值升高和5-HT/羟基香草酸比值降低）。我们还观察到了代谢物网络的重塑。
结论
本研究识别出一个稳健的外周代谢物/比值特征谱，能够区分抑郁青少年和健康对照组，其特征是色氨酸相关代谢物、谷氨酰胺相关指标和兴奋/单胺平衡指数的改变。然而，在经过多次检验校正后，精神病性抑郁症与非精神病性抑郁症之间无法通过该特征谱进行稳健区分，等效性检验也不支持“无显著亚型差异”的结论。
CRediT作者贡献声明
罗杰：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原始草稿，正式分析，数据管理。黄欢欢：研究，正式分析，数据管理。邵文：软件，方法学。吴园珍：正式分析，数据管理。徐高原：数据管理。齐彦杰：软件，正式分析，数据管理。郑毅：监督，概念化。何帆：监督，资源协调，项目管理，资金获取。
出版同意
参与者同意将其收集的数据以匿名形式发表在学术期刊上。
伦理批准与参与同意
该项目获得了北京安定医院伦理委员会的批准（202120FS-2），并遵循1964年《赫尔辛基宣言》及其后续修订版的伦理标准。所有受试者及其父母在参与试验前均签署了知情同意书。
资助
本研究得到了北京医院管理局临床医学发展专项资助（编号：ZYLX202128）、高级公共卫生技术人才建设项目（编号：Discipline Backbone-01-029）、高级公共卫生技术人才建设项目（编号：Academic Leader-02-01）以及首都医疗健康改善与研究基金（代码：CFH2024–1-2123）的支持。
利益冲突声明
作者声明没有可能影响本文结果和/或讨论的竞争利益或其他利益。
致谢
作者感谢所有参与者的支持。
