《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Hydrogels as delivery platforms for advancing T cell therapies
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CAR T细胞疗法在血液肿瘤中成效显著，但在实体瘤中因肿瘤微环境抑制和T细胞浸润困难受限。水凝胶作为新型递送系统，可增强CAR T细胞在实体瘤中的递送、存活和抗肿瘤功能。
Diana Correia|Henrique Faneca|Huiliang Wang|Rosemeyre Cordeiro
CNC-UC，科英布拉大学神经科学与细胞生物学中心，葡萄牙科英布拉
摘要
基因改造的T细胞免疫疗法，特别是嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，已经彻底改变了癌症治疗领域， 在多种血液系统恶性肿瘤中取得了显著的成功。然而，其在实体瘤中的应用仍然受到很大限制，主要是由于T细胞迁移和肿瘤浸润能力不足——这些限制由物理屏障、缺氧以及肿瘤的免疫抑制微环境引起。为了解决这些问题，水凝胶作为一种有前景的CAR T细胞递送平台应运而生，旨在提高治疗效果和安全性。在这篇综述中，我们重点介绍了该领域的最新进展，特别是基于水凝胶的策略，用于增强非血液系统恶性肿瘤中的CAR T细胞疗法。
引言
癌症免疫疗法作为一个研究方向，旨在增强免疫系统识别、定位和消灭癌细胞的能力[1]、[2]、[3]。细胞疗法，尤其是基因工程T细胞治疗，已被认为是晚期癌症治疗中的有希望的方法[4]、[5]。其中，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法最近取得了显著进展，由于通过基因改造增强了T淋巴细胞的抗肿瘤特性，使其成为一种有效的替代疗法[6]、[7]。这些免疫细胞经过基因工程改造，能够独立于主要组织相容性复合体（MHC）识别并靶向癌细胞表面过度表达的肿瘤相关抗原（TAAs）[8]。自体CAR T细胞治疗过程首先通过白细胞分离术从患者体内采集T细胞。采集到的T细胞在体外被激活并基因改造，以表达针对特定TAA的CAR。基因改造后，CAR T细胞在培养中扩增至治疗剂量，然后通过静脉注射回输到同一患者体内[9]、[10]。
在过去的二十年里，基因工程T细胞在癌症治疗中的临床应用取得了重大进展，尤其是在血液系统恶性肿瘤的治疗方面[11]。2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）分别批准了首个CAR T细胞疗法Tisagenlecleucel（Kymriah?）和Axicabtagene Ciloleucel（Yescarta?），用于治疗急性淋巴细胞白血病和大B细胞淋巴瘤[12]、[13]。随后几年，其他CAR T细胞疗法如Tecartus?、Breyanzi?、Abecma?、Carvykti?和Aucatzyl?也被批准用于治疗多发性骨髓瘤、淋巴瘤和白血病，进一步扩展了CAR T细胞疗法在癌症治疗中的应用范围[14]、[15]、[16]、[17]。
CAR通常由四个关键组成部分构成（图2A）：（1）负责抗原识别的细胞外域；（2）铰链或间隔区；（3）跨膜域；以及（4）包含T细胞激活基序和共刺激受体信号域的细胞内域[18]、[19]、[20]。临床试验中CAR设计的演变通常分为五代，如图2B所示[4]。
目前CAR T细胞设计的改进方向主要集中在增强激活能力、持久性、增殖效果和整体治疗效果上。第一代CAR T细胞的细胞外域使用来自抗体的单链可变片段（scFv）进行抗原识别，并与包含天然T细胞受体（TCR）的CD3ζ链的细胞内信号域连接[21]。然而，这些早期设计的疗效有限，扩增潜力低，导致抗肿瘤活性不佳且持续时间短[22]。为了解决这些问题，第二代CAR T细胞在受体结构中加入了额外的共刺激信号域，如CD28、4-1BB、OX40或ICOS[23]、[24]、[25]、[26]。在此基础上，第三代CAR结合了两个共刺激域（例如CD28和4-1BB），从而增强了细胞毒性、细胞因子分泌、T细胞增殖以及体内的持久性[27]。第四代和第五代CAR T细胞的进一步改进包括整合了组成型或诱导型表达盒，用于表达转基因蛋白（例如IL-12），以在免疫抑制的肿瘤微环境中增强其功能[28]。几篇最近的综述全面分析了这些创新，强调了不同代CAR之间的特征和机制差异[9]、[29]、[30]、[31]、[32]。
尽管取得了这些进展，CAR T细胞疗法在实体瘤中的临床成功仍然有限[33]。这主要是由于实体瘤的复杂性，包括其免疫抑制微环境、抗原异质性以及阻碍T细胞浸润和持久性的物理屏障。目前，实体瘤的标准治疗方法包括手术、化疗和放疗。其中，化疗因其能够抑制癌细胞增殖和减缓肿瘤进展而被广泛使用[34]。然而，其缺乏特异性常常导致严重的系统性毒性、免疫抑制和长期不良反应。鉴于这些挑战，CAR T细胞疗法作为一种有前景的替代疗法出现，提供了靶向和持久的抗肿瘤反应潜力。通过工程改造T细胞使其特异性识别肿瘤相关抗原，这种策略能够选择性地消灭恶性细胞，同时保护健康组织，从而减少脱靶效应并改善患者预后[35]、[36]。尽管CAR T细胞在实体瘤中的应用仍在研究中，但不断努力提高其肿瘤穿透能力、存活率和抵抗免疫抑制信号的能力，表明它们在未来有可能作为独立或辅助疗法融入临床实践。
此外，CAR T细胞在治疗后的很长一段时间内能够在体内持续存在，保持其细胞毒性功能以及识别和消灭癌细胞的能力[37]。这种长期的持久性有助于实现高比例的完全缓解，尤其是在经过大量预处理的复发性或难治性B细胞恶性肿瘤患者中[18]。CAR T细胞疗法带来的持久治疗反应和建立的免疫记忆显著降低了疾病复发的可能性，代表了癌症治疗的范式转变[38]。为了克服肿瘤浸润受限、滞留率低和免疫抑制微环境等障碍，水凝胶作为一种有前景的策略，被用于改善CAR T细胞的递送和治疗效果[39]、[40]。下一节将探讨基于水凝胶的系统在这一领域的潜力。
章节片段
用于CAR T细胞递送和治疗效果提升的水凝胶
新型药物递送策略的开发已成为克服当前免疫疗法局限性的核心焦点。其中，水凝胶因其能够增强免疫治疗化合物的肿瘤内递送而受到广泛关注[41]。其日益重要的地位源于其多种有利特性，包括生物相容性、可调的物理化学性质等
展望与未来方向
基于水凝胶的递送系统是一种有吸引力和创新的方法，具有显著提升CAR T细胞疗法效果的前景，尤其是在实体瘤治疗中。尽管CAR T细胞在血液系统恶性肿瘤中取得了临床成功，但探索前沿治疗策略仍然至关重要。一个主要挑战在于克服T细胞行为的固有局限性和肿瘤的免疫抑制微环境
结论
CAR T细胞疗法在血液系统癌症中的效果非常令人鼓舞；然而，当应用于实体瘤时，由于肿瘤的免疫抑制微环境，其效果仍然有限。临床前研究表明，使用水凝胶作为CAR T细胞的递送载体或支持分子的载体可能有助于克服这些限制。虽然这种方法令人鼓舞，但在将其转化为临床应用之前，还需要进一步的研究
CRediT作者贡献声明
Rosemeyre Cordeiro：撰写——审稿与编辑、项目监督、资金获取、概念构思。Diana Correia：撰写——初稿、概念构思。Huiliang Wang：撰写——审稿与编辑、资金获取。Henrique Faneca：撰写——审稿与编辑
利益冲突声明
作者声明没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文的报告内容。
