慢性深部脑静脉缺氧通过正常表现白质损伤介导多发性硬化疾病进展 正文

《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Normal-Appearing White Matter Injury Mediates Chronic Deep Venous Hypoxia and Disease Progression in Multiple Sclerosis

本研究通过定量磁化率成像（QSM）评估脑静脉血氧饱和度（SvO2），结合多壳层扩散成像（DTI/NODDI）分析多发性硬化（MS）患者深部脑白质的微观结构变化，包括白质病灶（WM Lesion）和正常表现白质（NAWM）。研究发现，与健康对照相比，MS患者深部脑静脉（特别是ICV）的SvO2显著降低，且NAWM微观结构破坏（MD、ODI升高）与此缺氧状态显著相关。关键的中介分析进一步揭示，深部脑缺氧（ICV的SvO2降低）通过影响NAWM的完整性，间接导致了更大的病灶负荷和更差的临床功能评分（EDSS/SDMT）。这提示慢性深部脑静脉缺氧与NAWM损伤构成了推动MS进展的重要病理通路，为将SvO2和NAWM完整性作为监测疾病进展的生物标志物提供了探索性证据。

　　

引言

多发性硬化（MS）是一种常见于中青年的神经系统疾病。近年的研究提出，脑缺氧可能是其炎症性脱髓鞘的另一种潜在触发机制。深部脑白质区域血管化程度较低，局部氧供尤其脆弱。该区域不仅包含可见病灶，还存在看似正常的白质，即正常表现白质（NAWM）。本研究旨在探讨深部脑引流静脉的血氧饱和度（SvO₂）降低是否与深部脑NAWM的微观结构损伤相关，并进而介导MS患者的病灶负荷和临床状况。

材料与方法

本研究纳入了来自北京天坛医院的79名MS患者和44名健康对照。所有参与者接受了3.0T磁共振扫描，包括用于评估脑静脉区域血氧饱和度（rSvO₂）的定量磁化率成像（QSM）序列，以及用于评估白质微观结构完整性的多壳层扩散成像序列。深部脑白质掩模被分割出来，并通过减去病灶区域得到NAWM区域。通过QSM数据计算了前隔静脉、丘纹静脉、侧脑室内侧静脉和大脑内静脉的静脉血氧饱和度。扩散数据分析生成了分数各向异性、平均弥散率、细胞内体积分数和方向分散指数等微观结构指标。统计分析包括组间比较、偏相关分析和基于回归的中介分析，以检验SvO₂、微观结构改变、病灶体积和临床指标之间的关系。

结果

1. 脑静脉血氧饱和度评估

在调整了年龄、性别和颅内总体积后，MS患者的大脑内静脉（ICV）的磁敏感值显著高于健康对照。更重要的是，与健康对照相比，MS患者在所有测量的深部脑静脉中的静脉血氧饱和度（SvO₂）均显著降低，其中以ICV的降低最为显著。

2. 白质微观结构评估

与健康对照的深部脑白质相比，MS患者表现出显著的微观结构改变。具体而言，病灶区域的平均弥散率显著升高，分数各向异性和细胞内体积分数显著降低。在看似正常的NAWM区域，也观察到了平均弥散率和方向分散指数的升高，以及分数各向异性和细胞内体积分数的降低。这表明白质损伤不仅限于可见病灶，也广泛存在于NAWM中。

3. 影像学指标与临床指标的相关性

偏相关分析发现，在MS患者中，NAWM的微观结构改变与ICV的SvO₂降低显著相关。同时，NAWM的微观结构与病灶总体积呈强相关。在临床指标方面，扩展残疾状况量表评分与NAWM的平均弥散率呈正相关，与细胞内体积分数呈负相关；符号数字模态测验评分与NAWM的平均弥散率和方向分散指数呈负相关。未发现区域血氧饱和度与病灶微观结构或病灶体积之间存在显著相关性。

4. 大脑内静脉血氧饱和度、病灶体积与NAWM微观结构改变之间的中介分析

中介分析表明，大脑内静脉（ICV）的SvO₂通过损害NAWM的微观结构（以平均弥散率和方向分散指数为指标），间接影响白质病灶体积。具体路径为：较低的ICV SvO₂与NAWM更高的平均弥散率/方向分散指数相关，而后者又与更大的病灶体积相关。同样，ICV的SvO₂也通过NAWM平均弥散率这一中介，间接影响扩展残疾状况量表评分和符号数字模态测验评分。然而，在SvO₂、白质微观结构损伤、病灶体积和临床指标之间未建立链式中介关系，部分原因是病灶体积与临床指标（如扩展残疾状况量表）之间的直接相关性较弱，即存在“临床-影像学悖论”。

讨论

本研究有三个关键发现：首先，MS患者深部脑静脉的静脉血氧饱和度显著降低，同时深部脑白质出现微观结构完整性丧失。其次，大脑内静脉的SvO₂与NAWM的微观结构损伤特异性相关。最后，中介模型提示，大脑内静脉的SvO₂通过其与NAWM微观结构的关联，间接地与深部脑白质病灶体积、神经功能障碍和认知功能相关。这支持了一条病理通路，即深部脑静脉的慢性缺氧可能导致NAWM的微观结构损伤，进而促进病灶累积和临床残疾。

NAWM的损伤机制被认为是多因素的，可能包括来自相连病灶的逆行性变性，以及涉及微血管功能障碍或弥漫性炎症的独立、广泛的病理生理过程。本研究发现NAWM损伤与临床评分相关，支持了“失连接综合征”假说，即NAWM的弥漫性微观结构损伤可能损害认知相关脑区之间的功能连接。尽管未发现缺氧与病灶体积或临床指标的直接关联，但中介分析揭示了缺氧通过NAWM损伤发挥间接影响的重要途径。

研究的局限性

本研究为横断面设计，中介分析虽提示了关联路径，但不能确定因果关系，需要在纵向研究中验证。其次，尽管使用了高分辨率成像，但对于较小的脑静脉，部分容积效应仍可能影响磁敏感测量的准确性。再者，患者队列存在较大的异质性。最后，本研究将临床孤立综合征和复发缓解型多发性硬化患者合并分析以增加统计效力，但未来需要扩大临床孤立综合征队列以系统比较疾病不同阶段的特征。

结论

在多发性硬化患者中，较低的脑静脉血氧饱和度与正常表现白质的微观结构改变统计相关。中介模型与以下通路一致：较低的静脉血氧饱和度通过其与正常表现白质损伤的关联，与更大的病灶负荷和更差的临床功能评分相关。这些发现支持了将静脉血氧饱和度和正常表现白质完整性作为监测多发性硬化进展的潜在生物标志物的探索价值，值得在未来的纵向研究中加以验证。