《Immunological Reviews》：Sex Differences in Cancer Immunotherapy—Clinical Evidence and Mechanisms With a Focus on NSCLC
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这篇综述聚焦于“性别医学”在肿瘤免疫治疗中的最新进展，系统回顾了男性和女性在癌症免疫应答、肿瘤微环境（TME）组成及免疫检查点抑制剂（ICI）疗效方面的差异。文章指出，多项临床试验（尤其是针对非小细胞肺癌（NSCLC）和黑色素瘤）表明，男性患者从单药免疫治疗（如抗PD-1/PD-L1）中获益可能大于女性，而女性患者则可能在化疗联合免疫（chemo-immunotherapy）方案中获得更大优势。综述从临床证据（如KEYNOTE-024、EMPOWER-Lung 1等关键试验）和潜在机制（如性激素水平、X/Y染色体相关基因、吸烟行为等混杂因素）两方面深入探讨，揭示了当前巨大的认知差距，并呼吁未来临床与基础研究应重视性别特异性分析，以优化两性的治疗策略。
癌症免疫治疗中的性别差异——临床证据与机制
尽管男女生理差异可能影响整体健康、疾病易感性和治疗结局是显而易见的，但“性别医学”领域仍处于相对早期阶段，尤其是在非单一性别特有的癌症方面。越来越多的证据表明，免疫系统在男性和女性之间存在微妙但相关的差异。这些差异可能影响癌症的发生发展、肿瘤微环境（TME）的组成，以及对免疫治疗的反应和由其引发的不良事件。
癌症发病率的性别特异性差异
总体而言，男性癌症发病率曾显著高于女性，但这一差距在诸如美国、德国等国家正在缩小。这同样包括免疫治疗初期试验聚焦的两种最主要癌症类型：非小细胞肺癌（NSCLC）和恶性黑色素瘤。发病率变化模式反映了许多主要癌症类型与生活方式因素的关联。目前，在吸烟模式仍存在巨大性别差异或刚刚开始变化的国家，NSCLC发病率的巨大性别差距仍然存在。在美国，女性的肺癌发病率据报告已在2021年超过男性。黑色素瘤的发病率模式也在变化。在肺癌中，女性中非吸烟者肺癌和驱动基因突变依赖性肺癌的比例更高。这表明，癌症在男性和女性之间可能存在质的差异，且癌症发展的动力学也可能不同。
临床试验参与的性别特异性差异
历史上，女性在癌症试验中一直代表性不足。这可以部分解释为许多非生殖系统癌症在男性中发病率更高。然而，试验中女性比例仍低于因发病率差异所预期的水平。可能的原因多种多样。对于免疫治疗试验，女性总体上更容易患自身免疫性疾病，以及认为免疫激活疗法会降低妊娠所需的免疫耐受性，可能加剧了这一问题。对于NSCLC，对免疫治疗反应有负面影响的驱动基因突变比例较高，也可能在认识到这种关联后进行的试验中导致了这种差异。因此，临床试验中观察到的效果总体上更受纳入试验的男性患者驱动。
女性代表性不足可能未被视作主要问题，因为普遍预期是药物反应在男性和女性之间大体可比。因此，通常不进行性别特异性分析。然而，自上世纪末九十年代起，FDA等机构开始意识到女性代表性不足可能是个问题，并开始发布建议以使两性/性别在临床试验中的参与均等化。
免疫治疗结局的性别差异——第一波荟萃分析
在免疫肿瘤学领域，2018/19年出现了第一批涵盖免疫检查点抑制剂试验的荟萃分析，最著名的是Goldhirsch小组的出版物。这些分析表明，相对于之前的标准化疗，男性可能从免疫检查点抑制中获益更多，而女性可能从免疫检查点抑制剂联合化疗中获益更多。在其他仅部分研究重叠的荟萃分析中，所有研究中男性和女性结局差异的趋势不太明显且无统计学意义。这些不一致的发现引发了随后几年对免疫治疗和其他临床试验中性别差异的一波研究浪潮。
晚期NSCLC免疫治疗试验中的性别差异
如上所述，在调查免疫检查点抑制剂治疗晚期癌症的许多试验中，发现了按性别划分的获益潜在差异。突出的例子是NSCLC的KEYNOTE-024试验和EMPOWER-Lung 1试验，或黑色素瘤的CheckMate 066研究。
在KEYNOTE-024中，晚期NSCLC患者在一线姑息治疗中接受PD-1靶向检查点抑制剂帕博利珠单抗或铂类化疗。参与者中61%为男性。在2016年的分析中，男性疾病进展或死亡的风险比（HR）为0.39，女性为0.75；在2019年的总生存期（OS）分析中，男性HR为0.54，女性为0.95。因此，男性患者似乎比女性患者从用检查点抑制剂替代标准化疗中获得更大的获益。在EMPOWER-Lung 1试验中，在类似情况下使用西米普利单抗而非帕博利珠单抗，女性从免疫治疗替代标准化疗中也几乎未获得或未获得总生存期获益。在CheckMate 066试验中，晚期黑色素瘤患者接受PD-1靶向检查点抑制剂纳武利尤单抗或达卡巴嗪姑息化疗。同样，比较显示男性患者获益更大。在其他试验、场景和/或癌症类型中，这些效应不太明确。
晚期NSCLC化疗免疫治疗试验中的性别差异
许多试验也研究了检查点抑制剂联合化疗与单用化疗相比治疗晚期NSCLC患者，包括一线治疗、化疗后维持治疗等。这些试验大多显示女性至少具有数值上的优势，但也有试验显示无差异，甚至男性患者有优势。
早期NSCLC免疫治疗试验中的性别差异
目前，也有几项试验将免疫检查点抑制剂用于早期NSCLC。在辅助试验中，研究治疗本身是单独的免疫检查点抑制剂，而在新辅助/围手术期试验中，它总是包含化疗成分。值得注意的是，在辅助试验中，大多数患者也接受了（可选或强制的）化疗。结果相当异质，从男性在数值上有优势，到女性在数值上有优势不等。
NSCLC试验：结论
总而言之，具体考虑NSCLC的免疫治疗试验时，最明显的效应似乎是，无论确切的免疫检查点抑制剂是什么，男性从一线单药免疫检查点抑制剂治疗中获益更大。在二线及以后、姑息情境下的化疗免疫治疗试验，以及早期疾病场景的试验中，情况不太明朗，有些试验显示获益无差异，有些试验分别偏向男性或女性。原因可能在于，只有针对晚期疾病的一线单药免疫检查点抑制剂试验是完全“纯粹”的免疫治疗试验，而所有其他试验和场景都以某种方式涉及化疗，且化疗和免疫治疗成分之间的间隔各不相同。
其他癌症免疫治疗和化疗免疫治疗试验中的性别差异
除NSCLC外，仅有有限数量的癌症被证明能从单药免疫治疗中获益。值得注意的是，对于大多数其他癌症，免疫治疗和/或化疗免疫治疗试验的数量更为有限。
在微卫星高度不稳定（MSI-h）结直肠癌中，两项独立试验均显示男性可能获益更大。在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中，在几项将检查点抑制剂与化疗进行比较的试验中观察到男性优势。在上消化道癌症中，未出现对任一性别的明确优势。在黑色素瘤中，无论是姑息还是辅助试验，都观察到强烈的男性优势趋势。最后，在其他癌症中，检查点抑制剂大多与靶向治疗而非化疗进行比较，并且通常也与靶向治疗联合使用，关于潜在性别偏倚的结果相当异质。
化疗、免疫系统和潜在协同作用
如上所述，有人提出，虽然男性癌症患者单独使用免疫检查点抑制剂可能比化疗获益更多，但女性癌症患者可能在化疗基础上加用免疫检查点抑制剂比单用化疗获益更多。据报道，各种化疗药物能够诱导免疫原性细胞死亡，并将肿瘤的转录谱转向对检查点抑制剂更好的反应，但这可能因性别和治疗方案而异。
在头颈部鳞状细胞癌的KEYNOTE-048试验中，有三个组，在不需要PD-L1阳性的队列中，将帕博利珠单抗联合或不联合化疗与化疗联合西妥昔单抗进行比较。当帕博利珠单抗与化疗和西妥昔单抗比较时，在最终分析的总人群中观察到OS有适度的男性优势。当帕博利珠单抗与化疗联合时，结局显示出有些不同的趋势：在最终分析中，女性有轻微的数值生存优势。这些发现与上述其他癌症类型的试验间比较结果基本一致。
关于评估指标的考量
值得注意的是，大多数关于免疫治疗反应性别差异的研究在比较男性和女性癌症患者的结局时给出了风险比，从而回答了男性或女性相对于选定的“标准”治疗是否从免疫治疗中相对获益更多的问题。这种比较本身难以解释，因为获益的更大“差值”可能源于对实验性治疗更好的反应，也可能源于对标准治疗较差的反应。理想情况下，还需要看反应率和生存期本身，以了解哪种治疗实际上在绝对意义上为每个群体带来最佳结局。
对免疫治疗的不同反应：生物标志物和混杂因素
如果能确认免疫治疗反应存在性别差异，问题在于这是独立的“内在”效应，还是也可以用与性别相关且也影响免疫治疗结局的“混杂”变量来解释。通常，已知紫外线和香烟烟雾会大大增加遗传改变的风险。相对于正常组织，肿瘤中获得更多变化，例如高肿瘤突变负荷（TMB）和特别是微卫星不稳定性（MSI）/错配修复缺陷（dMMR），与进展风险增加相关，但也与对免疫治疗更好的反应相关。相反，一些（但非全部）驱动基因突变可能本身会降低对免疫治疗的反应性。关于EGFR和ALK抑制剂治疗本身，未观察到ALK抑制的性别特异性差异，但一些研究表明女性可能对EGFR抑制剂反应更好。
以NSCLC为例，已知吸烟模式在男性和女性之间存在不同程度的差异，并且还受种族/原籍国或居住国的影响。吸烟模式不仅影响肺癌发病率，还影响所产生肿瘤的组织学和特征。例如，无过滤嘴香烟的吸食与鳞状细胞癌相关，后者在男性吸烟者中更为常见。腺癌更常见于女性和非吸烟者，并且与驱动基因突变发生率较高和肿瘤突变负荷较低相关，后两者已被证明是免疫治疗的负面预测因素。KRAS G12C突变在吸烟者中更常见，被描述为可增强对检查点抑制剂的反应。
关于性激素对肺癌发病率和预后的潜在影响，两种比较可能特别具有启发性：女性和男性之间的比较，以及绝经前和绝经后女性之间的比较。关于激素替代疗法（HRT）的研究也可能提供有关相应激素对肺癌风险和预后影响的信息。总体而言，性激素对肺癌风险和预后的情境依赖性影响仍有待阐明。
免疫相关不良事件的性别差异
需要考虑的另一个方面是，一些研究报告免疫相关不良事件（irAEs）在女性中更常发生，这与女性自身免疫性疾病总体较高的基线发生率一致。这种较高的发生率可能普遍受到X染色体上免疫相关基因剂量的影响。有趣的是，在上面提到的黑色素瘤研究中，女性irAEs发生率较高在绝经后和绝经前女性中相似，表明这种表型可能也与激素水平无关。在另一项回顾性研究中，绝经前女性的irAEs，特别是内分泌irAEs，略多于绝经后女性，并且明显多于男性。
虽然这些发现总体上表明接受免疫治疗的女性癌症患者可能受到更多潜在伤害，但鉴于发生免疫相关副作用的患者对免疫检查点抑制剂的反应率可能更高，这种偏倚也可能是有利的。这在癌症类型中是独立观察到的。值得注意的是，高级别irAEs仍然对反应率有积极影响，但根据荟萃分析，对总生存期有不利影响。
然而，关于女性与男性irAEs发生差异存在一定的异质性和相关的知识缺口。总的来说，女性似乎有发生更多irAEs的某种倾向，但这种潜在的性别差异不如与免疫治疗无关的自身免疫性疾病发生差异那样明显。
免疫反应的性别差异——临床知识缺口
现有的临床数据可能表明，男性可能从单药免疫治疗中获益更多，女性可能从化疗免疫治疗中相对于化疗获益更多。然而，由于这些比较的相对性、迄今为止在临床试验中观察到的治疗效果大小的异质性，以及缺乏比较免疫检查点抑制剂治疗联合或不联合化疗的随机对照试验结果，尚未明确证明男性从单药免疫治疗中获益多于化疗免疫治疗，反之亦然对于女性，以及这对于哪些确切的患者群体（例如，关于PD-L1水平或TMB）可能成立。
幸运的是，现在第一批随机试验开始直接比较单药免疫治疗和化疗免疫治疗对具有高PD-L1水平的男性和女性NSCLC患者。目前正在进行的其他进行这种比较的研究不足以检测男性和女性参与者之间小于非常显著差异。因此，我们的团队已为IFEM试验获得了资金，这是一项涉及400多名患者的随机III期试验，其中女性NSCLC患者将接受单药免疫治疗或化疗免疫治疗，以直接比较她们是否确实因单用免疫治疗而治疗不足。也应进行类似的男性NSCLC患者研究，以确定在免疫治疗基础上加用化疗是否仍能提供一些额外益处，或者甚至可能有害，正如迄今进行的研究似乎表明的那样。我们认为，将这些试验纳入广泛的转化研究计划也至关重要，以便识别潜在的机制和混杂因素。
癌症和免疫治疗反应中性别差异的潜在驱动因素
如上所述，过去几十年，人们对了解癌症发展和标准治疗（包括免疫治疗）反应中的性别差异的兴趣激增。除了癌症研究，一些关于自身免疫性疾病和传染病的研究也清楚地表明，男性和女性的免疫系统是不同的。潜在原因可能多种多样：基于性别的免疫特征差异主要归因于性激素、性染色体和/或表观遗传学。X染色体包含许多免疫相关基因，这些基因可能逃脱沉默，从而改变相应基因产物的剂量。虽然性激素主要由男性和女性产生，但水平差异巨大，男性的睾酮水平通常是女性的十倍以上，而育龄女性的雌激素水平则根据月经周期大幅波动。值得注意的是，绝经后，两性的雌激素水平非常相似。
尽管为理解性别在癌症和对癌症治疗反应中的贡献，研究呈指数级增长，但我们对于决定肿瘤微环境中不同免疫特征的潜在机制的理解仍然缺乏。增加这种复杂性的是与年龄相关的激素波动、环境因素和生活方式的贡献。我们对指导男性和女性在一般免疫力，特别是抗肿瘤免疫和对免疫治疗反应方面差异的分子和细胞机制的理解仍处于初级阶段。
