《European Journal of Neurology》：Efficacy and Safety of Rituximab Versus Inebilizumab in Patients With Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder: A Dual-Center, Real-World Cohort Study
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本研究在AQP4-IgG阳性NMOSD患者中首次通过真实世界比较证实，利妥昔单抗与伊奈利珠单抗中期疗效相当，但安全性存在差异，为临床精准决策提供了关键循证依据。
引言
视神经脊髓炎谱系障碍 (Neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD) 是一种罕见的、高度复发的自身免疫性星形胶质细胞病，主要累及中枢神经系统。与多发性硬化不同，NMOSD在亚洲人群中尤为高发。患者常因急性复发导致中至重度神经功能后遗症，严重影响生活质量并带来沉重的社会经济负担。水通道蛋白-4免疫球蛋白G (aquaporin-4 immunoglobulin G, AQP4-IgG) 的发现揭示了B淋巴细胞在NMOSD发病机制中的核心作用，涉及自身抗体产生、促炎细胞因子分泌及高效抗原呈递等机制。因此，B细胞耗竭疗法成为该病的重要治疗选择，其中最广泛使用的两种单克隆抗体分别是靶向CD20的利妥昔单抗和靶向CD19的伊奈利珠单抗。由于患者需要终身免疫抑制治疗，在中国医疗资源相对有限的背景下，优化治疗方案的经济性和便利性至关重要。尽管随着伊奈利珠单抗被纳入国家医保目录，其可及性有所改善，但价格相对较低的利妥昔单抗对于报销能力有限的患者仍是现实选择。然而，利妥昔单抗的经济优势伴随着更密集的监测需求，而伊奈利珠单抗则提供了固定的给药方案。鉴于这些显著的实践差异，阐明两种药物的疗效和安全性是平衡利弊的基础。目前，头对头的前瞻性临床试验数据有限。为填补这一知识空白，本研究开展了一项回顾性比较研究，旨在为临床决策提供循证依据。
研究方法
本研究为一项双中心回顾性队列研究，纳入了在2015年1月至2025年6月期间于首都医科大学附属北京天坛医院和天津医科大学总医院接受B细胞耗竭疗法治疗的NMOSD患者。纳入标准基于国际视神经脊髓炎诊断小组2015年修订的诊断标准，确诊为AQP4-IgG血清阳性，并接受至少一剂利妥昔单抗或伊奈利珠单抗单药治疗。研究排除了既往使用过非研究药物的单抗疗法或在治疗期间合并使用其他免疫抑制剂的患者。数据通过病历记录、电话随访、门诊复诊和再次入院补充收集。研究获得了参与中心的伦理委员会批准。
伊奈利珠单抗的给药方案为：第0天和第14天静脉输注300 mg，维持期每6个月输注300 mg。利妥昔单抗的给药遵循中国指南：北京队列患者接受500 mg利妥昔单抗输注（间隔14天），随后每6个月给予500 mg作为后续治疗；天津队列患者接受连续3天、每日100 mg的静脉诱导治疗，后续给药由CD19+B细胞水平超过1%触发。为减轻输注相关反应 (infusion-related reactions, IRRs)，所有患者在每次单抗输注前均接受标准化的预防用药（包括解热镇痛药、皮质类固醇和抗组胺药），并在输注期间持续进行生命体征监测。
研究的主要终点是至首次确认复发的时间。复发定义为在无发热或感染情况下，新发或恶化的神经系统症状持续>24小时，并经与临床表现对应的新发或扩大的T2加权磁共振成像 (magnetic resonance imaging, MRI) 病灶确认。次要结局包括年化复发频率 (annualized relapse frequency, ARF)、扩展残疾状态量表 (Expanded Disability Status Scale, EDSS) 评分、血清免疫球蛋白G (immunoglobulin G, IgG) 和AQP4-IgG滴度的变化。安全性评估将不良事件 (adverse events, AEs) 分为IRRs和其他AEs。
统计分析采用SPSS 25.0和R 4.5.1软件。为平衡组间差异，使用R包“MatchIt”进行了倾向评分匹配 (propensity score matching, PSM)。通过多变量逻辑回归计算倾向评分，采用最近邻匹配法（卡钳值0.1，不重复）进行1:1匹配。通过标准化均数差评估协变量平衡，绝对值<0.2视为可接受。
研究结果
1. 匹配前人口学特征与疗效比较
研究共纳入276例患者，其中利妥昔单抗组211例，伊奈利珠单抗组65例。在匹配前，伊奈利珠单抗组患者的NMOSD发病年龄和开始单抗治疗时的年龄均显著大于利妥昔单抗组。两组患者均以女性为主，合并自身免疫性疾病、既往免疫治疗史以及维持期口服激素使用的比例均无显著差异。与伊奈利珠单抗组相比，利妥昔单抗组患者在治疗前经历了更多的复发次数，并且基线EDSS残疾评分更高，尽管两组在初始核心症状和血清IgG水平上无显著差异。
在疗效方面，总人群的Kaplan-Meier生存分析显示，两组在至首次确认复发的时间上无统计学显著差异 (Log-rank p=0.334)。多变量Cox回归分析在调整了年龄、基线EDSS评分、治疗前复发活动和既往免疫治疗史等潜在混杂因素后，同样显示治疗组与复发风险无显著关联 (HR=0.59, 95% CI [0.2, 1.7], 调整后 p=0.333)。在中心特异性敏感性分析中，结果与总人群的主要分析一致，证实两种疗法在复发风险上无统计学显著差异。
对于次要疗效指标，两组患者的ARF均有所下降，但组间下降幅度的差异在调整后无统计学意义 (系数=0.08, 95% CI [?0.15, 0.31], 调整后 p=0.483)。同样，无论是在治疗后6个月还是1年，单因素和多因素线性回归分析均未显示两组在EDSS评分改善方面存在统计学显著差异 (调整后 p值分别为0.330和0.573)。与观察到的临床疗效一致，两组在致病性抗体滴度降低方面也表现相当。在治疗后6个月和1年，AQP4-IgG滴度的变化在组间均无统计学显著差异 (调整后 p值分别为0.086和0.767)。
2. 匹配前安全性比较
在安全性方面，利妥昔单抗组的总体AEs发生率显著更高 (利妥昔单抗 vs. 伊奈利珠单抗 = 48 vs. 7)。在调整了年龄、基线EDSS评分、治疗前免疫治疗和复发次数后，多变量二元逻辑回归显示该差异仍具有统计学意义 (OR=0.40, 95% CI [0.17, 0.96], 调整后 p=0.039)。然而，将AEs分层为IRRs和其他AEs后，发现利妥昔单抗组总体AEs发生率更高主要由IRRs驱动 (OR=0.06, 95% CI [0.01, 0.48], 调整后 p=0.008)。利妥昔单抗组发生了41起IRRs（皮疹、发热、喉咙发紧、瘙痒等），其中32起 (78%) 发生在首次给药期间。相比之下，伊奈利珠单抗组仅有一例患者在初始治疗期间发生IRR，表现为轻度恶心。
其他AEs的发生率在两组间相当 (OR=1.67, 95% CI [0.55, 5.09], 调整后 p=0.370)。感染方面，利妥昔单抗组的尿路感染更常见。肺炎病例包括耶氏肺孢子菌肺炎（利妥昔单抗1例，伊奈利珠单抗2例）以及一例仅出现在伊奈利珠单抗组的大肠杆菌肺炎。两组各发生一例带状疱疹。在实验室安全性方面，在单抗开始治疗后6个月，伊奈利珠单抗组的血清IgG中位下降幅度大于利妥昔单抗组（伊奈利珠单抗2.05 g/L vs. 利妥昔单抗0.84 g/L），多变量调整证实该差异具有统计学意义 (系数=1.96, 95% CI [0.8, 3.13], 调整后 p=0.001)。
在恶性肿瘤方面，利妥昔单抗组有一例患者在开始治疗约20个月后，在第五个利妥昔单抗周期后被诊断为乳腺癌。确诊后，患者停用利妥昔单抗并接受了手术切除、辅助放疗和全身化疗。两组均未发现确诊的进行性多灶性白质脑病病例或死亡病例。
3. 倾向评分匹配后结果
经过PSM，从两组中筛选出61对均衡性良好的配对。所有协变量的标准化均数差绝对值均降至<0.2，表明达到了充分平衡。在匹配后的队列中，Kaplan-Meier生存分析显示，两组在无复发生存率上无统计学显著差异 (Log-rank p=0.788)。单因素Cox回归分析证实，两种疗法的复发风险相当 (HR=0.84, 95% CI [0.25, 2.91], p=0.788)。与匹配前的发现一致，伊奈利珠单抗组在6个月时表现出更大的IgG降低 (p=0.015)，而利妥昔单抗组的总体AEs (p=0.031) 和IRRs发生率更高 (p=0.001)；所有其他指标在两组间仍具有可比性。
讨论
这项利用倾向评分匹配的双中心研究表明，利妥昔单抗和伊奈利珠单抗在预防AQP4-IgG血清阳性NMOSD患者复发和减轻残疾方面，中期疗效相当。虽然未调整的分析显示伊奈利珠单抗组的无复发率更高，但这归因于其临床可用时间较晚导致的随访时间较短，而非疗效更优。重要的是，多变量Cox回归和匹配队列分析的一致结果证实了这一解释。
目前尚缺乏B细胞耗竭疗法之间直接比较的确凿证据，也没有明确的转换建议。与本研究结果不同，最近的研究提示伊奈利珠单抗在NMOSD中可能优于利妥昔单抗。然而，这些研究或因样本量小、随访时间短，或因仅为会议数据缺乏完整方法学细节，其结论尚需谨慎看待。因此，需要更多研究，最好是前瞻性头对头试验，来比较两种疗法在预防复发方面的疗效。在转换策略方面，当前国际共识一般建议在确认治疗失败时转换至不同作用机制的药物，而非在同一治疗类别内轮换。本研究发现的两种药物总体疗效相当，与此思路一致。然而，对N-MOmentum试验的事后分析揭示了治疗反应性的更复杂情况，表明部分对利妥昔单抗应答不佳的患者可能从伊奈利珠单抗治疗中进一步获益，这可能与伊奈利珠单抗实现了更广泛的B细胞耗竭有关。这些发现反映了真实世界实践中个体治疗反应存在显著异质性。因此，未来的研究需要通过大规模前瞻性试验，优先识别这些特定的患者亚组，并建立基于证据的B细胞耗竭疗法选择和转换标准。
鉴于伊奈利珠单抗理论上靶向了更广泛的B细胞谱系，特别是抗体生成性浆细胞亚群，预期伊奈利珠单抗组患者的抗AQP4-IgG水平会更低。然而，在本研究队列中未能观察到这种更优的降低。这很可能是因为大部分血清AQP4-IgG由驻留在组织生态位中的长寿命浆细胞维持，这些细胞能有效避开两种疗法的清除。尽管如此，本研究结果与现有文献一致，表明有效的B细胞耗竭并不总是与AQP4-IgG水平降低同步，这些滴度也并不能一致地预测临床结局。因此，B细胞耗竭疗法的成功可能超出了血清自身抗体减少的范围，涉及更广泛的免疫调节效应，包括抑制抗原呈递、促炎细胞因子释放以及B-T细胞相互作用。其确切机制仍有待通过基础和临床研究进一步阐明。
考虑到两种药物在预防复发和最小化残疾方面疗效相当，治疗决策中应特别关注经济因素和便利性。由于NMOSD需要终身免疫抑制，经济毒性是一个重要问题，特别是对于因疾病失业的患者。因此，建议根据个人经济状况和保险覆盖情况定制治疗，以最大限度地减少长期经济负担。在便利性方面，伊奈利珠单抗提供固定的半年给药方案，无需利妥昔单抗所需的频繁B细胞再增殖监测。
在安全性方面，差异主要由IRRs驱动。与先前研究一致，IRRs的高发仍是利妥昔单抗的主要副作用，其机制尚未完全阐明。与人源化的伊奈利珠单抗不同，嵌合体利妥昔单抗含有大量鼠源抗原结合位点，这可能导致这些反应。另一个可能的原因是细胞因子释放综合征，由靶向B细胞的快速裂解触发。尽管大多数IRRs是轻微且短暂的，但有效管理对于优化患者依从性和信心至关重要，尤其是在使用利妥昔单抗时。因此，严格的预防性用药和密切监测是必不可少的。对于无法耐受利妥昔单抗的患者，伊奈利珠单抗可能是一个有利的替代选择。
其他不良事件的发生率在两组间相当。感染，主要是呼吸道和尿路感染，是最常见的不良事件，反映了免疫抑制的预期后果，也与先前的研究一致。值得注意的是，伊奈利珠单抗在6个月时诱导了更显著的血清IgG降低，这反映了其对维持总血清抗体水平的CD19+浆母细胞和浆细胞的更广泛耗竭。虽然在本研究期间这并未转化为感染率增加，但维持生理性IgG水平对体液免疫至关重要。因此，严格监测免疫球蛋白谱仍然是必要的，特别是对于长期接受伊奈利珠单抗治疗的患者。关于恶性肿瘤，利妥昔单抗组发生了一例乳腺癌。虽然大规模真实世界证据表明利妥昔单抗总体安全性良好，在超过4000例利妥昔单抗治疗的多发性硬化患者的全国队列中未显示侵袭性癌症风险增加，但该结论主要来自多发性硬化人群，为NMOSD提供了相关的安全性参考，表明这例孤立的乳腺癌病例很可能是巧合。尽管如此，鉴于伊奈利珠单抗相对于利妥昔单抗的临床经验相对较短，长期的药物警戒对于充分描述其恶性肿瘤风险仍然是必要的。
结论
总之，本真实世界研究表明，在治疗AQP4-IgG血清阳性NMOSD方面，利妥昔单抗与伊奈利珠单抗中期疗效相当，而安全性差异主要由利妥昔单抗更高的IRRs发生率驱动。鉴于真实世界管理的复杂性，临床决策应权衡耐受性、可及性和便利性等因素，以优化针对患者的个体化策略。
