《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Long-term follow-up demonstrates the curative potential of dual CD19/CD22 CAR-T-cell therapy alone or combined with autologous stem cell transplantation in TP53-altered relapsed/refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma
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本研究探讨了TP53基因突变对接受CAR-T细胞疗法的复发/难治性(r/r)侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)患者预后的影响。作者团队通过延长随访(中位77.77个月)发现，相较于单用双靶点CD19/CD22 CAR-T治疗，CAR-T序贯自体干细胞移植(ASCT)可显著提升TP53突变患者的5年总生存率(OS)和5年无进展生存率(PFS)，并展现了可控的远期毒性。结果表明，该联合方案可能抵消TP53突变带来的不良预后，为这类高危患者提供了新的治疗可能。
在淋巴瘤治疗领域，TP53基因突变宛如一道挥之不去的阴影。TP53是著名的“基因组守护者”，一旦发生突变，会破坏细胞的DNA修复、细胞周期调控和凋亡等重要功能。在侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），尤其是弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中，TP53突变的发生率高达30%-63%。这类患者对传统的化疗、甚至是大剂量化疗联合自体干细胞移植（HDT/ASCT）等强化治疗方案，反应都不佳，长期生存率远低于TP53基因正常的患者，成为了临床医生面对的一大棘手难题。
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的出现，为淋巴瘤治疗带来了革命性变化。然而，这种“活的药物”对TP53突变的患者是否同样有效，研究结论并不一致。一些研究认为有效，另一些则发现获益有限。这可能与TP53突变导致肿瘤细胞表面的CD19抗原表达下调，使得只针对CD19的单靶点CAR-T容易“失明”，让肿瘤细胞逃脱有关。为了克服抗原逃逸，科学家开发了能同时识别CD19和CD22两个靶点的“双特异性”CAR-T细胞。此外，将CAR-T疗法与自体干细胞移植（ASCT）相结合的策略也开始探索，以期通过ASCT的“清髓”作用，为CAR-T细胞的扩增和持久作战创造更有利的体内环境。但一个核心问题悬而未决：对于TP53突变这种高危患者，双靶点CAR-T疗法，尤其是联合ASCT的方案，能否带来长期、持久的生存获益？其远期安全性又如何？这些问题都需要长期的随访数据来回答。
为解答上述问题，由Wei, J.等研究人员牵头，在华中科技大学同济医学院附属同济医院开展了一项长期随访研究，相关成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊上。研究对122名接受治疗的r/r侵袭性B-NHL患者进行了长达中位77.77个月的跟踪。这些患者被分为两个队列：队列A（65人）仅接受双靶点CD19/CD22 CAR-T细胞治疗；队列B（57人）则在接受ASCT后，序贯输注同样的CAR-T细胞。研究团队系统评估了两组患者的长期生存、复发、非复发死亡、远期毒副作用（如感染、二次肿瘤）以及免疫重建等情况。
本研究为一项单中心、研究者发起的长期随访分析，整合了两个独立临床试验的数据。研究入组了122例r/r侵袭性B-NHL患者，其中59例（48.4%）携带TP53突变。队列A患者接受氟达拉滨+环磷酰胺淋巴清除预处理后输注CD19/CD22 CAR-T细胞。队列B患者则在BEAM方案预处理及ASCT后，于移植后2-6天内序贯输注CAR-T细胞。疗效评估基于Lugano标准，不良事件（AE）依据CTCAE v5.0分级，细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）分别按Lee标准和ASTCT共识指南评估。研究终点包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、非复发死亡率（NRM）及远期不良事件。统计方法包括Kaplan-Meier生存分析、Cox比例风险模型以及竞争风险模型下的累积发病率分析。
长期生存结果
在所有患者中，TP53突变组与野生型（正常）组的总生存期和无进展生存期均无显著差异。具体来看，在单用CAR-T治疗的队列A，患者5年OS率和PFS率分别为40.0%和35.4%；而在接受CAR-T联合ASCT的队列B，这两项数据则显著提升至70.2%和64.9%。重要的是，无论在队列A还是队列B内部，TP53突变患者与TP53野生型患者的生存曲线都高度重合，没有统计学差异。这表明，双靶点CAR-T疗法可能削弱了TP53突变的不良预后影响，而联合ASCT的方案则进一步放大了这种益处。
长期非复发死亡率概况及死因
截至随访结束，全体患者的5年累计非复发死亡率为10.7%，队列A与队列B之间无显著差异（9.2% vs. 12.3%），且该指标不受TP53状态影响。在所有的死亡事件中，疾病进展仍是主要原因（占75.9%）。COVID-19相关并发症导致了12.1%的死亡。另有3.4%的死亡分别归因于二次肿瘤和其他严重感染。
远期血液学毒性
输注CAR-T细胞后，两组患者在3个月时出现的≥3级中性粒细胞减少、≥2级血小板减少和贫血的发生率相近。但到12个月和24个月时，队列A患者发生血细胞减少的比例高于队列B。血液学毒性程度在不同TP53状态的患者间无显著差异。
免疫重建与远期感染
输注后，患者的B细胞和CD4+T细胞计数均显著下降，随后随时间逐渐恢复。队列B患者的B细胞重建早于队列A。在CAR-T输注3个月后，有12.3%的患者出现了需要住院或静脉抗菌药物治疗的新发严重感染，肺炎和血流感染最常见。感染相关并发症共导致9例死亡，占所有非复发死亡病例的64.3%。
二次肿瘤及其他远期不良事件
共有3名患者（2.5%）发生了二次肿瘤，包括急性单核细胞白血病、胃肠道腺癌和肺低分化鳞癌。其他严重的远期不良事件主要与免疫失调相关，如甲状腺功能减退、特应性皮炎等，发生率低，两组间无差异。
不良长期预后的关键预测因素
多因素分析显示，治疗方案（即是否联合ASCT）以及是否存在大包块疾病，是预测患者总生存期和无进展生存期较差的独立因素。TP53突变状态本身在单因素和多因素分析中均未显示出独立的预后价值。一项以治疗后3个月为起点的界标分析进一步证实，治疗方案以及3个月时是否未达缓解，是远期生存的独立预测因子。
结论与讨论
这项长期随访研究首次提供了令人鼓舞的证据：双靶点CD19/CD22 CAR-T细胞疗法，特别是与ASCT序贯联合，能够在TP53突变的r/r侵袭性B-NHL患者中获得持久的生存获益，且安全性可控。其核心结论在于，该疗法似乎能够“抵消”TP53突变带来的传统不良预后，使得突变患者能达到与野生型患者相近的生存水平。而CAR-T联合ASCT的方案，更是将患者的5年生存率提升到了约70%，展现出“治愈”潜力。
研究的意义是多方面的。首先，它填补了该高危人群长期疗效数据的空白，为临床决策提供了高级别证据。其次，它验证了双靶点设计在克服抗原逃逸、尤其是应对TP53相关CD19下调方面的潜在优势。再者，它探索了CAR-T与现有强化治疗手段（ASCT）联合的协同价值，为优化治疗策略提供了新思路。尽管研究存在单中心、非随机等局限性，但其长达6年以上的随访数据极具说服力。研究者指出，在B-NHL治疗格局飞速演变（如双特异性抗体、抗体药物偶联物不断涌现）的今天，明确CAR-T疗法在TP53突变患者中的确切地位至关重要。这项研究无疑为此奠定了坚实的基础，并指出未来需要整合分子风险分层与先进细胞疗法，以最终改善这类侵袭性、难治性淋巴瘤患者的结局。
