口服核苷前药VV261：一种强效抗基孔肯雅病毒候选药物的临床前评估

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Investigation of a clinical trial drug VV261 as a potent antiviral candidate against Chikungunya virus

本文针对尚无获批临床药物的基孔肯雅病毒（CHIKV）感染，研究人员评估了处于临床I期阶段的口服候选药物VV261的抗病毒活性。体外及体内实验结果表明，VV261在低剂量下即可有效抑制不同CHIKV毒株的复制，减轻炎症反应，展现出作为抗CHIKV治疗药物的巨大潜力，为应对基孔肯雅热的公共卫生威胁提供了新的候选方案。

　　

在亚洲、非洲和美洲的许多地区，一种由蚊子传播的病毒性疾病——基孔肯雅热，正对公共卫生构成越来越大的威胁。其元凶是基孔肯雅病毒（Chikungunya virus, CHIKV），感染后可导致患者突发高热、剧烈关节疼痛，部分病例的症状可能持续数月甚至数年，严重影响生活质量。自2004年以来，CHIKV引发的疫情愈发频繁和广泛。例如，在2025年7月，中国广东省就暴发了一次大规模的疫情，导致超过9000例确诊病例。然而，面对这一日益严峻的挑战，医学界却始终缺少一个有力的武器——迄今为止，全球范围内仍没有任何一款针对CHIKV的特异性抗病毒药物获得临床批准。患者只能接受对症支持治疗，这凸显了开发有效疗法的迫切性。

就在这样的背景下，一项发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上的研究，为破解这一困局带来了令人振奋的希望。研究人员将目光投向了一种名为VV261的新型口服核苷前药（prodrug），并系统评估了其对抗CHIKV的潜力，结果证明它可能成为一个强有力的候选药物。

为了开展这项研究，研究人员主要运用了以下几项关键技术方法：首先，他们利用携带荧光素酶报告基因的重组CHIKV感染性克隆，在细胞水平上快速筛选了核苷（酸）类似物（nucleos(t)ide analog）库，以高效初筛活性抑制剂。其次，他们采用了基于细胞（包括BHK-21、HEK-293T、Huh-7、RD等细胞系）的多种抗病毒实验，评估化合物对包括CHIKV亚洲谱系（CHIKV-Asian）、东-中-南非谱系（CHIKV-ECSA）以及辛德毕斯病毒（Sindbis virus, SINV）在内的多种甲病毒（alphavirus）的抑制效果，检测指标包括病毒载量（qRT-PCR定量）、病毒蚀斑和报告基因活性。此外，研究运用了时间添加实验、核苷竞争实验和CHIKV复制子（replicon）系统来深入探究VV261的作用阶段和机制。关键的体内药效评估则在干扰素α/β受体基因敲除（IFNAR knockout, A129）小鼠模型中进行，通过足垫接种病毒，口服给药，随后检测靶组织（如踝关节、腕关节、脾脏）中的病毒滴度、病毒RNA拷贝数以及一系列炎症因子（如IL-6、TNF-α、CXCL10等）的表达水平，并观察足部肿胀、临床评分等疾病表型，以综合评价VV261在活体内的抗病毒效力及对炎症的缓解作用。

VV261在体外能有效抑制CHIKV等多种甲病毒

研究人员首先通过高通量筛选，从一个核苷（酸）类似物库中初步鉴定出包括4’-氟尿苷（4’-FlU）、N⁴-羟基胞苷（NHC）和利巴韦林（ribavirin）在内的几种具有抗CHIKV活性的化合物。值得注意的是，一种名为VV261的新型化合物在筛选中显示出超过90%的抑制率。VV261是4’-FlU的双前药，设计用于改善4’-FlU的化学稳定性和药代动力学性质。进一步的细胞实验表明，VV261能有效抑制CHIKV-Asian、CHIKV-ECSA以及另一种甲病毒SINV的复制，其半数有效浓度（EC₅₀）在纳摩尔级别。机制研究表明，VV261主要作用于病毒进入细胞后的复制阶段，其抗病毒作用可被外源添加的尿苷（uridine）和胞苷（cytidine）竞争性拮抗，提示它作为一种嘧啶类似物（pyrimidine analog），通过干扰新生CHIKV RNA的合成来发挥作用。

VV261在CHIKV感染的小鼠模型中展现出显著疗效

在更为复杂的活体环境中，研究人员使用A129小鼠模型评估了VV261的疗效。口服VV261能显著减轻病毒感染引起的足垫肿胀。更重要的是，在剂量依赖性地降低感染侧踝关节、对侧踝关节及腕关节等靶组织中的病毒滴度和病毒RNA拷贝数方面，VV261表现出强大效力。在10毫克每公斤体重（mpk）的剂量下，病毒滴度可被抑制至检测限以下，其效果与阳性对照药物法匹拉韦（Favipiravir, T-705）在400 mpk剂量下的效果相当。VV261治疗还能显著降低关节、脾脏等组织中IL-6、TNF-α、CXCL10等关键炎症因子的表达水平，缓解病毒感染引发的炎症风暴。同时，VV261治疗也降低了血清中的病毒RNA水平，表明其可能有助于阻断病毒血症（viremia），从而减少通过蚊虫传播的风险。

VV261具有作为抗CHIKV临床候选药物的良好潜力

综合体外和体内数据，本研究得出的核心结论是：口服核苷前药VV261在临床前研究中展现出对抗基孔肯雅病毒的卓越潜力。它不仅能在细胞水平强效抑制多种CHIKV毒株及SINV的复制，其作用机制是作为嘧啶类似物干扰病毒RNA合成；更重要的是，在CHIKV感染的动物模型中，低剂量（5-10 mpk）的VV261就能显著降低多种靶组织中的病毒载量，有效缓解由感染引发的炎症反应，其效力堪比高剂量的阳性对照药T-705。讨论部分进一步指出，VV261已在2024年获准在中国开展针对发热伴血小板减少综合征（SFTS）的I期临床试验，其在大鼠中的急性毒性研究显示不良反应剂量（500 mpk）远高于本研究有效剂量，安全窗口较宽。基于临床前药代动力学数据推算，人体口服10 mpk VV261后，其活性代谢物4’-FlU的最大血药浓度预计可达其抑制CHIKV的EC₅₀值的约9000倍，这为其在人体中可能达到的有效性提供了乐观的理论依据。因此，考虑到当前抗击基孔肯雅热的迫切临床需求，这项研究强烈支持将VV261推进至临床研究阶段，以验证其治疗基孔肯雅热的实际疗效，这有望为应对这一重要的全球性公共卫生问题提供一种全新的口服治疗选择。