《Current Opinion in Toxicology》：Ancestral FUT2 genetic adaptation confers resistance to modern norovirus and rotavirus infections
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这篇综述系统阐述了FUT2基因功能缺失突变（导致非分泌者表型）如何通过影响组织血型抗原（HBGA）的合成，赋予个体对常见诺如病毒和轮状病毒基因型的抵抗力。文章结合超过7000个古代基因组数据，揭示了该等位基因在农业化进程中受到正向选择的历史轨迹，并讨论了其在当代病毒流行病学、疫苗效果（如Rotarix、RotaTeq）及人类健康（如胆囊炎、糖尿病风险）中的广泛影响，展现了人类-病原体长期共进化如何塑造现代疾病易感性。
人类基因多样性是调节感染性疾病易感性的关键因素，这反映了宿主与病原体之间漫长的共进化历史。这篇综述聚焦于FUT2基因，探讨了其功能缺失变异如何赋予人类对诺如病毒和轮状病毒——这两种导致急性胃肠炎的主要病原体——的遗传抵抗力，并追溯了这一适应性变异的进化起源与现代健康意义。
引言：决定病毒感染易感性的遗传因素
病毒感染在人类宿主中表现出显著差异，这些差异不仅源于病毒因素，也源于影响易感性的遗传变异。其中一类重要的遗传决定因素涉及病毒受体基因的多态性，它们对易感性产生强烈、病原特异性的影响。人类中一个突出的例子是FUT2基因的功能缺失突变，它能提供对诺如病毒和轮状病毒的抵抗力。古代DNA测序技术的进步，使得我们能够从考古遗骸中恢复高度碎片化的DNA，并将其组装成时间序列，从而直接观察等位基因频率的变化。这为研究人类在重大人口与文化变迁（如农业的传播）期间的适应过程提供了可能。
诺如病毒与轮状病毒遗传抵抗力的简史
早期的人类挑战研究首次揭示了遗传因素影响诺如病毒感染易感性。随后的疫苗研究和自然疫情爆发报告进一步证实，FUT2非分泌者基因型（rs601338-A）与对医院内和散发性诺如病毒爆发的抵抗力相关。对轮状病毒的体外和体内研究也证明了类似的易感模式，即FUT2相关的糖类对轮状病毒附着和感染易感性至关重要，FUT2阴性个体对常见轮状病毒基因型具有高度抵抗力。
人类-病原体共进化：感染性疾病易感性的历史视角
病原体在整个人类进化史中一直是强大的选择力量。在大约5万至7万年前的“走出非洲”迁徙期间，现代人类遭遇了一系列新型病原体，这驱动了适应性遗传变化。此外，从狩猎采集社会向农业社会的转变，深刻地改变了人类与病原体的相互作用。与家养动物的密切接触增加了人畜共患传播的可能性，而人口密度和流动性的上升则促进了持续的人际传播。这些因素共同创造了新的选择压力，有利于赋予传染病抵抗力的等位基因。
农业转型期间FUT2的病原驱动性群体适应
常见的FUT2功能缺失变异rs601338-A编码一个提前的终止密码子，它消除了岩藻糖基化聚糖（I型HBGA）在黏膜表面的分泌，如今在欧洲各地的等位基因频率达到30-50%。对过去一万年间超过7000个古代基因组的分析发现，该等位基因是由安纳托利亚的早期新石器时代农民在大约公元前6000年引入欧洲的。在代表中石器时代狩猎采集者的前农业欧洲，该等位基因几乎不存在。然而，在大约8500年前开始殖民东南欧的早期安纳托利亚来源的农民中，其频率已经达到约3%。在他们到来之后，该等位基因频率在欧洲大部分地区稳步上升，到6000年前达到了约40%的等位基因频率，与当今频率相符。
基于古代血统的人口重建表明，该等位基因的传播不能用简单的人口替换来解释。相反，最好的解释是农民群体到达后发挥了正向选择作用。最强的推断选择时期（距今8500-5000年）恰逢大型定居点的兴起以及与农业生活相关的新的病原体压力时期。在东亚，同一基因座上观察到一个独立的进化事件：一个不同的FUT2 I129F错义变异（由rs1047781-T标记）同样导致功能缺失表型，并显示出平行的频率轨迹。古代DNA显示，该变异在大约2000年前开始增加，达到现代约40%的等位基因频率。尽管东亚有着悠久的农业传统，但该等位基因的延迟上升可能反映了对肠道病原体的不同历史暴露，或者是后来沿丝绸之路等贸易路线发生的流行病学强化。
古代DNA数据揭示了FUT2功能缺失等位基因在不同地理和文化背景下的趋同选择。欧洲的案例表明，新石器时代转型施加了新的选择机制，有利于抵御肠道疾病；而东亚的轨迹则表明，类似的压力可以在其他地方独立发挥作用。这些发现例证了古代基因组时间序列如何直接记录人类适应生活方式驱动环境变化的速度和模式。
FUT2聚糖在当今诺如病毒和轮状病毒人畜共患传播中的作用
现有数据表明，在向农业转型期间，存在针对FUT2介导的HBGA的病原驱动性选择。类似的聚糖家族（ABO、H和Lewis）已在包括牲畜在内的各种动物的黏膜表面和唾液中被发现，提供了可能促进跨物种病毒传播的共同表位。尽管群体水平的数据有限，但现有证据表明，在几种牲畜物种中，“非分泌者”等效表型（即缺乏FUT2聚糖表达）比在人类中更为罕见。这与以下假设一致：利用动物和早期农耕人类共有的FUT2介导聚糖的病毒，促进了跨物种传播，并驱动了人类中FUT2失活突变的选择
。
对于轮状病毒，当前跨物种传播的证据已有充分记录，并与聚糖表达存在推定联系。例如，P[6]基因型的轮状病毒毒株通常感染猪和人类。在人类中，FUT3功能缺失基因型（Lewis阴性表型）与对P[6]基因型的易感性有很强的关联。研究报道猪胃肠道中FUT2介导的聚糖占主导地位，并且Lewis阴性表型也很常见。此外，一些在牲畜中常见、偶尔感染人类的轮状病毒基因型对A抗原有亲和力，而A抗原是人和牲畜共有的FUT2介导的HBGA。这表明共享的黏膜糖类可以作为病毒进入的决定因素，促进偶尔的种间溢出。
诺如病毒可以感染包括人类、宠物、牲畜和野生动物在内的广泛宿主。在猪中，发现诺如病毒感染强烈依赖于其HBGA表型和分泌者状态，A型FUT2阳性猪比A型和FUT2阴性猪更容易被感染。此外，一些动物和人类诺如病毒之间存在遗传相关性，表明有共同的起源和跨越物种屏障的能力。然而，迄今为止，虽然已在一些动物中检测到人类诺如病毒，但尚未在人类中直接检测到动物来源的诺如病毒。血清学研究报告了人类体内存在针对动物诺如病毒的抗体，这意味着存在暴露或亚临床感染。
总之，证据指向轮状病毒基因型在具有相容聚糖的人类和牲畜之间存在持续的人畜共患交换，而诺如病毒似乎主要反映的是历史上的而非当代的动物到人类传播。这些模式强调了宿主聚糖多样性与病毒适应之间的进化相互作用，这种作用可能在进化过程中塑造了人类FUT2的多态性。
对当代人类健康的影响
目前，有大量证据表明，对特定诺如病毒和轮状病毒毒株的感染易感性是由FUT2相关的糖类介导的。志愿者研究、主动和被动监测以及出生队列研究都表明，携带纯合FUT2功能缺失变异的个体（非分泌者表型）对最常见的病毒基因型具有高度抵抗力。然而，轮状病毒和诺如病毒都具有高度多样性，某些毒株也容易感染FUT2阴性个体，这可能反映了这些病毒的进化适应策略。
为了提供支持FUT2相关糖类对特定病毒易感性的功能证据，多项研究使用源自小肠活检干细胞的人类肠道类器官进行了实验。通常，使用病毒的感染实验重复了观察性研究的结果：来源于非分泌者（因此缺乏FUT2介导的糖类）的类器官对轮状病毒和诺如病毒的常见基因型具有感染抵抗力。在使用实验室培养的毒株进行轮状病毒实验时观察到了差异，这强调了使用临床样本来理解FUT2依赖性易感性的重要性，而不是仅仅依赖可能影响聚糖特异性的实验室适应毒株。
组织血型抗原的群体分布与病毒疾病流行病学
FUT2和其他HBGA基因型在人群中的遗传变异可能影响轮状病毒和诺如病毒的流行病学。分泌者阳性（功能性FUT2）在欧洲、北美、中亚和许多非洲人群中的比例约为75-80%，但在中美洲群体中可达90-95%。相比之下，Lewis阴性（FUT3功能缺失）在非洲部分地区（20-35%）比在欧洲、北美或亚洲大部分地区（6-11%）更为普遍。HBGA表达的这些差异很可能导致了观察到的病毒多样性和感染率的地理差异。例如，撒哈拉以南非洲地区显示出较高的HBGA异质性和大量流行的轮状病毒和诺如病毒基因型多样性。全球主导的诺如病毒基因型GII.4在FUT2阳性率高的人群中似乎更为流行。相反，与Lewis阴性相关的轮状病毒P[6]基因型在撒哈拉以南非洲很常见，那里这种表型在人类中很常见，但在其他地方很罕见。
对轮状病毒疫苗效价和保护作用的影响
两种最广泛使用的轮状病毒疫苗Rotarix和RotaTeq是口服减毒活疫苗，含有与FUT2阳性易感性密切相关的优势P[8]基因型。因此，人们假设非分泌者婴儿对Rotarix或RotaTeq的免疫反应会不理想，因为活病毒在其肠道中的感染和复制能力较差。事实上，多项研究表明，FUT2阳性与以血清转化或疫苗株排出衡量的疫苗效价相关。相反，使用轮状病毒基因型P[6]（与FUT2状态无强关联）的新生儿RV3-BB疫苗的研究则未显示这种关联。
然而，虽然非分泌者婴儿的免疫反应不理想，但他们同样受到遗传保护，免受常见轮状病毒基因型的侵害。事实上，在接种疫苗的儿童中进行的纵向队列研究表明，非分泌者对轮状病毒疾病的保护作用与分泌者相似或更好，这表明对活疫苗的遗传抵抗力并非某些人群中观察到的疫苗接种后保护不理想的主要因素。
大型生物库提供了关于宿主遗传学的见解
非功能性FUT2变异对多种病毒性胃肠炎具有保护作用。然而，该等位基因并未固定下来，而是稳定在50%左右的频率，这表明进化过程中可能存在权衡。事实上，对大型生物库FinnGen和UK Biobank的分析证实了FUT2功能缺失等位基因rs601338-A对肠炎的保护性关联，但也揭示了可能的携带成本。值得注意的是，rs601338-A与胆结石、十二指肠溃疡以及急性喉炎和气管炎的风险增加相关。其他研究也报告了非功能性等位基因的风险关联，包括炎症性肠病、糖尿病、维生素B12摄取减少以及微生物群的调节。
展望
古代DNA测序技术的快速进步使得研究影响传染病风险的宿主遗传学成为可能。进化分析可以与历史、地理和既往流行病信息相结合，以提供数千年前选择压力及其对人类健康影响的信息。利用现代生物库，进化数据可以与传染病和临床化学数据相结合，从而为致病机制提供信息。随后，通过将这些发现与使用患者来源类器官的实验研究相结合，可以获得关于特定遗传变异或表型如何影响特定病毒易感性和疾病的功能性见解。
