《Annals of Hematology》：Low hemoglobin as a novel prognostic biomarker in EBV-positive diffuse large B-cell lymphoma patients: a clinical feature analysis of 99 cases from Zhejiang, Southeast China
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本研究旨在探究Epstein-Barr病毒阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤（EBV+DLBCL）的临床特征与预后因素。研究者对99例中国EBV+DLBCL患者进行了回顾性分析，发现接受R-CHOP型免疫化疗方案是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的独立保护性因素。更重要的是，研究首次揭示血红蛋白（Hb）水平低于90 g/L是影响总生存期（OS）的独立不良预后因素，表明中重度贫血可作为评估EBV+DLBCL患者治疗结局的临床相关预测指标。这些发现强调了血红蛋白这一简便易测的指标，在该疾病的预后分层和个性化治疗策略制定中具有重要实践价值。
弥漫性大B细胞淋巴瘤是成年人中最常见的一类非霍奇金淋巴瘤，在临床上是出了名的“异质性”，这意味着即使病理类型相同，不同患者的治疗效果和生存结局也可能天差地别。其中，一种名为“Epstein-Barr病毒阳性弥漫性大B-cell淋巴瘤”的亚型尤为引人关注。这种淋巴瘤与一种名为Epstein-Barr病毒（EBV）的感染密切相关，几乎95%的人都曾感染过这种病毒，它也是首个被发现的人类致瘤病毒。虽然EBV+DLBCL在所有DLBCL病例中只占5-15%，但它以侵袭性强、治疗反应差、生存结局不佳而“声名狼藉”。特别是对于中国人群，其临床特征和确切的预后因子尚未得到充分描绘。面对这一难题，一个核心问题摆在了研究人员面前：除了已知的疾病分期、年龄、体能状态等因素，是否存在一个更简单、更易获得的临床指标，能够有效预测这类患者的生存结局，从而帮助医生进行精准的风险分层和制定个体化治疗策略？这正是本研究试图解答的科学问题。
为了系统回答这一问题，一项聚焦于中国EBV+DLBCL患者的临床研究在浙江开展。研究人员从两家医院（浙江大学医学院附属第一医院和宁波市第二医院）回顾性收集了2016年8月至2023年3月期间确诊的99例EBV+DLBCL患者的临床资料。研究团队对这些病例的临床病理特征进行了全面刻画，并利用单因素和多因素生存分析，旨在鉴定出影响患者生存的独立预后因素。研究的最终结论揭示，在EBV+DLBCL患者中，低血红蛋白水平是一个强有力的独立不良预后标志物。具体而言，血红蛋白浓度低于90 g/L（通常被视为中重度贫血的临界值）是预测患者总生存期（OS）较差的重要指标。同时，研究再次证实了标准R-CHOP型免疫化疗方案的有效性，它是延长患者生存的独立保护因素。这项研究的成果发表在国际血液学知名期刊《Annals of Hematology》上，为EBV+DLBCL这一难治性疾病的临床管理提供了新的、易于获取的预后评估工具，强调了在该患者群体中关注并管理贫血状况的重要性。
本研究主要采用了以下几种关键技术方法：首先，通过回顾性队列研究设计，对99例确诊患者的临床病理资料进行了系统性分析。其次，在病理诊断方面，严格遵循世界卫生组织标准，利用EBV编码小RNA原位杂交技术，并以>80%肿瘤细胞核阳性作为EBV+DLBCL的诊断金标准。同时，应用Hans算法进行细胞来源分型，以30%为界点判定CD10、BCL6和MUM1/IRF4的免疫组化表达状态。在预后分析上，研究统计了包括总生存期和无进展生存期在内的关键生存指标，并采用了国际预后指数和Oyama评分（结合年龄>70岁和B症状）等标准化风险分层工具。最后，通过Cox比例风险回归模型进行单因素和多因素分析，以鉴定独立的预后影响因素，并确定了血红蛋白的最佳预后临界值。
研究结果
EBV+DLBCL患者的特征
本研究纳入的99例患者临床特征显著。患者中位年龄为70岁，男女比例为1.9:1。作为一种侵袭性亚型，EBV+DLBCL展现出高度的结外侵犯倾向，高达75.8%的患者存在结外病灶，且超过半数患者有超过一处的结外侵犯。根据Hans算法进行免疫表型分析，高达82.8%的病例属于非生发中心B细胞样亚型。绝大多数患者处于疾病晚期，90.1%的患者在确诊时即为Ann Arbor分期III期或IV期。此外，患者整体体能状态较差，76.7%的患者东部肿瘤协作组体能状态评分≥2。计算Oyama评分发现，12.1%的患者评分为2分，50.5%为1分。截至研究终点，患者的总生存率仅为45.4%，无进展生存率更低至30.3%。大多数患者接受了R-CHOP型免疫化疗。
影响OS和PFS的预后因素
单因素分析显示，年龄大于60岁、乳酸脱氢酶升高、ECOG PS为2-4、高IPI评分、存在B症状、低白蛋白和低血红蛋白均为总生存期的不良预后因素。IPI评分≥4同样与较差的预后相关，但在多因素分析中未能将患者分层为具有显著生存差异的亚组。Oyama评分在单因素分析中具有风险分层能力，但在多因素分析中也失去了统计学显著性。在无进展生存期的分析中，也得到了与总生存期一致的结果。
不同治疗方案对EBV+DLBCL患者生存的影响
在利妥昔单抗时代，R-CHOP方案是DLBCL的标准一线治疗。在本队列中，71.7%的患者接受了R-CHOP型治疗，其余患者接受了强度较低的方案。生存曲线显示，接受R-CHOP型化疗的患者生存结局显著优于接受其他方案的患者，这一发现在单因素和多因素分析中均得到一致证实。尽管如此，EBV+DLBCL患者的完全缓解率仅为37.4%，部分缓解率为15.2%，而高达47.5%的患者疾病稳定或进展。生存概率模型估计，患者的长期无进展生存率可能低于20%，凸显了该疾病的高复发风险和现有疗法的局限性。
血红蛋白水平对总生存期的预后效应
通过Cox回归分析，研究确定了血红蛋白的最佳预后临界值为90 g/L。Kaplan-Meier生存曲线显示，血红蛋白水平低于90 g/L的患者，其无进展生存期显著更差。高血红蛋白水平组的总生存率为51.3%，而低血红蛋白水平组仅为21.1%。多因素分析进一步证实，低血红蛋白水平是与较差的总生存期显著相关的独立不良预后因素。同样，在针对无进展生存期的多因素分析中，低血红蛋白水平也显示出与较差预后的关联。B症状在单因素分析中是不良预后因素，但在多因素分析中未达到统计学显著性。IPI评分≥4在单因素分析中与较差的总生存期和无进展生存期相关，但在多因素分析中，仅在与无进展生存期的关联中保持显著性。
研究结论与讨论
本研究报道了低血红蛋白是EBV+DLBCL的一个重要独立预后因素。尽管EBV+DLBCL患者能从R-CHOP型化疗中获益，但其完全缓解率和不理想的总生存率、无进展生存率，均证实这是一种比EBV阴性DLBCL更具侵袭性和临床挑战性的疾病，突显了制定针对性治疗策略的必要性。尽管淋巴瘤治疗已取得进展，但现有的预后工具在有效划分EBV+DLBCL患者风险方面仍显不足。本研究的发现为此提供了新的思路：血红蛋白水平低于90 g/L所定义的贫血，可作为该患者群体一个易于获取且有效的预后标志物。它有助于在常规临床实践中进行风险分层，识别出高危患者。鉴于EBV+DLBCL的侵袭性行为和不良预后，结合患者体能状态和疾病分期，实施个体化治疗策略至关重要。未来，需要开发改进的风险分层工具，并探索新型治疗模式，以提升这类患者的生存结局。
