《Journal of the National Cancer Center》：Efficacy and safety comparisons of PD-1 versus PD-L1 inhibitors in patients with solid cancer: a systematic review and meta-analysis
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免疫检查点抑制剂是癌症治疗的重要突破，但PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂在机制和疗效上可能存在差异，临床选择缺乏直接对比。本刊邀请天津医科大学肿瘤医院的团队，基于最新的随机对照试验，通过“镜像配对”间接比较方法，全面评估了两种抑制剂在多种实体瘤中的疗效和安全性。荟萃分析显示，相较于PD-L1抑制剂，PD-1抑制剂能显著改善患者总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、无病/无事件生存期(DFS/EFS)和客观缓解率(ORR)，且总体安全性相当，为临床决策提供了高级别循证证据。
在对抗癌症的“军备竞赛”中，免疫治疗，特别是针对免疫检查点的抑制剂，无疑是近几十年来最令人振奋的革命之一。这类药物旨在解除肿瘤对免疫系统的“刹车”，重新激活T细胞来攻击癌细胞。其中，靶向程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)及其配体-1(PD-L1)的抑制剂，已成为多种实体瘤的标准治疗选择。然而，尽管作用在同一信号通路上，PD-1抑制剂（如纳武利尤单抗Nivolumab、帕博利珠单抗Pembrolizumab）和PD-L1抑制剂（如阿替利珠单抗Atezolizumab、度伐利尤单抗Durvalumab）在作用机制、药效参数、疗效和安全性上是否存在差异，一直是临床医生和科研人员关注的焦点。尤其是在两者都被批准用于同一癌种相似人群时，如何选择最优方案成了一个现实难题。
现有研究结论并不一致。有些分析显示两类药物在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中疗效和毒性相似，另一些研究则提示PD-1抑制剂在转移性或经治NSCLC以及晚期食管或胃/胃食管结合部癌(GC/GEJC)中展现出更优的生存获益。由于缺乏头对头的直接比较研究，这些争论主要源于过往荟萃分析纳入的临床试验数量不足，或仅聚焦于单一癌种或安全性。随着更多新药和新研究数据的涌现，一个更全面、更严谨的更新分析势在必行。
在此背景下，天津医科大学肿瘤医院胰腺中心等单位的研究团队，在《Journal of the National Cancer Center》上发表了一项最新的系统综述和荟萃分析。研究人员系统检索了截至2023年1月31日的PubMed、Embase和Cochrane Central数据库，纳入了96项符合条件的随机对照试验(RCT)，共计104个试验组、56,597名患者，涵盖了从非小细胞肺癌(NSCLC)到尿路上皮癌(UC)、小细胞肺癌(SCLC)、肾细胞癌(RCC)、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、肝细胞癌(HCC)、三阴性乳腺癌(TNBC)、黑色素瘤、子宫内膜癌(EMC)、胃癌/胃食管结合部癌(GC/GEJC)、食管鳞状细胞癌(ESCC)、卵巢癌(OC)以及胆道癌(BTC)等13种实体瘤。研究采用了创新的“镜像配对”方法，将具有相同肿瘤类型、治疗线数、治疗方案（单药或联合）、对照组设置及PD-L1表达状态的PD-1与PD-L1抑制剂研究进行精确配对，最终构建了32个镜像组，然后通过调整间接比较法，综合评估了总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、无病/无事件生存期(DFS/EFS)、客观缓解率(ORR)以及不良反应(AEs)的差异。
研究主要利用了循证医学的统计分析方法。首先，通过系统文献检索和严格筛选，建立了包含96项RCT、104个研究臂的大型数据集。然后，运用“镜像配对”原则，确保比较的公平性，将研究设计相似的PD-1和PD-L1抑制剂试验进行配对。数据分析上，采用了两步法：第一步，在每个镜像组内使用频率学派和贝叶斯学派的网络荟萃分析进行间接比较，计算出风险比(HR)或风险比(RR)；第二步，将各镜像组的效应量（如log HR和log RR）进行汇总荟萃分析，使用随机效应或固定效应模型，并进行了亚组分析（按肿瘤类型、器官、生物标志物状态或干预类型）和敏感性分析以评估结果的稳定性。
3.1. 系统综述和特征
研究通过对22,671篇文献的筛选，最终纳入96项RCT，并构建了32个镜像组。这些研究覆盖了13种癌症类型，且纳入研究的方法学质量总体偏低风险。发表偏倚检验（Begg和Egger检验）表明研究选择适当，无显著发表偏倚。研究特征表格详细列出了每个镜像组中的临床试验、NCT编号、研究阶段、肿瘤类型、治疗线数、PD-L1状态、干预类型、药物类型、干预治疗和对照治疗等关键信息。
3.2. 基于频率学方法的OS生存结局
汇总分析显示，与PD-L1抑制剂相比，PD-1抑制剂能显著改善患者的OS，风险比(HR)为0.86（95%置信区间[CI]: 0.81-0.90；P< 0.001）。亚组分析进一步揭示，在NSCLC、GC/GEJC、RCC和HNSCC患者中，PD-1抑制剂均显示出显著的OS优势。按治疗方案分层分析，无论单药治疗还是与化疗、靶向治疗或CTLA-4抑制剂联合治疗，PD-1抑制剂均优于PD-L1抑制剂。
3.3. 基于频率学方法的PFS和DFS生存结局
在PFS方面，PD-1抑制剂同样优于PD-L1抑制剂，HR为0.85（95% CI: 0.75-0.96；P= 0.01）。有趣的是，在镜像组2（PD-L1表达≥1%的NSCLC一线单药治疗）中，PD-L1抑制剂反而显示出更好的PFS，这与总体结果相反。在DFS/EFS方面，PD-1抑制剂也表现出显著优势（HR 0.81 [95% CI: 0.70-0.94]；P= 0.005），主要体现在辅助单药治疗中。
3.4. 基于频率学方法的缓解率比较
在ORR方面，PD-1抑制剂显著高于PD-L1抑制剂（RR, 1.12 [95% CI: 1.04, 1.20]；P= 0.002）。亚组分析显示，在鳞状NSCLC、GC/GEJC、UC和HNSCC患者中，PD-1抑制剂组ORR更高，且在单药治疗中优势更明显。然而，镜像组28（BTC一线化疗联合治疗）的结果显示PD-L1抑制剂ORR更高，这与总体趋势相反。
3.5. 安全性分析
安全性分析显示，PD-1与PD-L1抑制剂在3-5级治疗相关不良事件(TRAEs)和免疫相关不良事件(IRAEs)的发生率上基本相当。然而，一个关键区别是，PD-1抑制剂组因TRAEs导致的治疗中止风险显著更高（RR, 2.27 [95% CI: 1.91, 2.70]；P< 0.0001）。在具体不良事件如皮疹、肝炎、胰腺炎和肾上腺功能不全方面，PD-1抑制剂的风险数值上更高，但无统计学差异。
综上所述，这项大规模、高质量的荟萃分析得出了明确且具有临床指导意义的结论。在治疗实体瘤的疗效上，PD-1抑制剂在改善患者总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、无病/无事件生存期(DFS/EFS)和客观缓解率(ORR)方面，均显著优于PD-L1抑制剂。这种优势在多种肿瘤类型和不同治疗方案（单药或联合）中均得到体现。在安全性方面，两者在常见的不良事件（包括严重不良事件和免疫相关不良事件）发生率上基本相当，但PD-1抑制剂导致治疗中止的风险显著更高。
本研究的意义重大。首先，在缺乏头对头随机对照试验的情况下，它通过创新的“镜像配对”间接比较方法，为PD-1和PD-L1抑制剂的直接比较提供了迄今为止最全面、最可靠的循证医学证据。其次，研究结果为临床医生在面对多种免疫治疗选择时提供了决策依据。对于大多数实体瘤患者，特别是在追求最大生存获益时，数据支持优先考虑PD-1抑制剂。然而，对于因TRAEs导致治疗中止风险较高的患者，或特定癌种（如BTC），选择时需结合具体情境和亚组结果进行权衡。此外，研究揭示了特定治疗场景下的差异，例如，在PD-L1高表达NSCLC的一线单药治疗中，PFS数据支持PD-L1抑制剂，这提示了生物标志物驱动的精细化治疗策略的重要性。最后，研究也提出了新的科学问题，例如为何PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂的疗效优于PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂，这为未来探索两种抑制剂作用机制差异及联合治疗策略的优化指明了方向。总的来说，这项研究不仅回答了临床实践中的关键问题，也推动了肿瘤免疫治疗领域的精准化发展。
