《Annals of Neurology》：Auditory Hyperresponsivity in Chronic Back Pain: A Randomized Controlled Trial of Pain Reprocessing Therapy
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本综述揭示慢性背痛（CBP）患者存在显著的听觉高反应性，涉及特异性及泛化性神经通路，并与纤维肌痛存在共享机制。研究证实，心理疗法疼痛再处理治疗（PRT）能适度减轻这种高反应性，为“中枢去敏化”提供了新证据。这些发现扩展了对慢性疼痛“多感官敏化”机制的理解，并为治疗靶点提供了新视角。
摘要
慢性疼痛的特征之一是对伤害性刺激的敏感性增高。新兴证据表明，对非伤害性（如听觉）厌恶刺激的厌恶感增强也是慢性疼痛的一个特征，但其严重程度、神经机制和治疗可改性尚不清楚。本研究旨在探索慢性背痛患者对听觉刺激的行为与神经反应。
方法
研究比较了142名慢性背痛（CBP）成年人与51名无痛对照者对听觉和压力刺激的行为及神经反应。CBP患者随后进入一项随机试验，比较疼痛再处理治疗（PRT）、安慰剂和常规治疗。在功能性磁共振成像扫描中，参与者体验低强度和高强度的厌恶声音及机械压力，并提供不愉快程度评分。单变量分析检查了初级感觉区、感觉整合区和中线默认模式网络区域的反应。多变量分析测试了4个先验的全脑模式，包括预测纤维肌痛的模式。
结果
与健康对照组相比，CBP患者报告对听觉刺激的厌恶感显著增强（Hedges' g= 0.95–1.03；p< 0.001），对机械压力也是如此（g= 0.49–0.66；p< 0.001）。患者组在听觉刺激下显示出初级听觉皮层和脑岛的高反应性，在楔前叶和内侧前额叶皮层的低反应性（g= 0.33–0.59，p< 0.05），以及泛化和听觉特异性厌恶处理模式（g= 0.33–0.39，p< 0.05）和纤维肌痛衍生的多感官敏感性模式（g= 0.43–0.50，p< 0.01）的表达增加。纵向分析发现，与安慰剂相比，PRT降低了低强度听觉刺激的厌恶感，同时与常规治疗相比，PRT增加了内侧前额叶皮层的反应。
引言
慢性背痛（CBP）在全球影响超过6亿人，在大多数病例中无法找到外周病因，提示中枢敏化和其他伤害可塑性过程起了作用。跨多个慢性疼痛状况的横断面研究表明，患者与对照组相比对非伤害性刺激（如光线、气味、声音）的厌恶感增强，这也与压力痛觉敏感性和更高的共病疼痛可能性相关。新兴的纵向证据表明，这种多感官反应性能预测未来疼痛：从基线感觉测试中得出的多模态高敏感性因子预测了4年后的盆腔疼痛严重程度。综合来看，这些发现表明慢性疼痛可能涉及广泛的、类似特质的感官放大，尽管其因果关系尚未完全明确。
该非伤害性高反应性的神经证据仍然有限，且主要集中在纤维肌痛上，研究中观察到初级感觉皮层的低活动和感觉整合区域（尤其是脑岛）的高活动。本研究旨在通过分析一项比较CBP患者的PRT、安慰剂和常规治疗的随机试验数据，解决四个核心问题，重点关注听觉刺激的行为和神经反应。
方法
临床试验设计
本文呈现的数据收集自一项临床试验，该试验于2017年8月至2018年11月在科罗拉多大学博尔德分校进行，比较了PRT、公开标签安慰剂和常规治疗对CBP的效果。
参与者
通过社区推荐、社交媒体以及电子和印刷公告，从科罗拉多州博尔德社区招募了患有CBP的成年人（年龄21-70岁）。CBP参与者需要在过去6个月中至少有半数时间报告持续性背痛，并且在预筛期间报告过去一周平均疼痛强度评分≥4/10。我们还招募了与CBP受试者年龄和性别匹配的、无慢性疼痛史的对照样本。
随机分组与干预
参与者以1:1:1的比例被随机分配。PRT包括1次医生远程医疗会诊和8次心理治疗，在4周内完成。安慰剂组参与者在治疗性医疗会诊中接受皮下盐水注射。常规治疗组参与者被要求继续他们正在进行的治疗。
材料和程序
CBP严重程度通过两种方式测量：使用简明疼痛量表简表测量过去一周平均疼痛强度；在刺激任务前的静息态fMRI运行期间，收集每分钟一次的自发性背部疼痛强度视觉模拟评分。
神经影像学测量
使用西门子Prisma Fit 3T MRI扫描仪进行结构T1和多频带血氧水平依赖功能成像。在fMRI期间，参与者完成一项急性机械痛和厌恶声音任务，共接受20次压力痛和20次厌恶声音刺激，每次持续6秒，有两个强度水平。每次刺激后，参与者在视觉模拟量表上评定不愉快程度。
分析
为了测试基线群体在不愉快评分上的差异，我们估计了一个线性混合模型。功能MRI分析包括为每次刺激建模的回归器。我们测试了三组先验选定的感兴趣区域，代表了感觉处理层次的不同级别。我们还进行了多变量模式分析，并应用了先前开发的纤维肌痛多感官敏感性全脑多变量标记。此外，进行了探索性分类器分析，并进行了纵向分析以评估治疗的可改性。
结果
基线参与者与对照组结果
行为结果
与对照组相比，CBP患者报告了更高的不愉快程度。对于听觉刺激，组间差异尤为突出。患者的平均自发疼痛与所有刺激类型引起的任务诱发不愉快感呈正相关。
感兴趣区域分析
在听觉刺激下，CBP患者相对于对照组，初级听觉皮层活动显著增强。在感觉整合区域，所有脑岛亚区在听觉条件下均显示出显著的CBP患者高反应性。在中线默认模式网络区域，CBP患者在低强度听觉条件下，内侧前额叶皮层和楔前叶的反应显著降低。
多变量模式分析
在听觉刺激期间，CBP患者显示出更强的听觉特异性及泛化性负性情绪多变量模式的表达。此外，CBP患者也显示出更强的纤维肌痛相关模式的表达。
纤维肌痛模式
在听觉条件下，CBP患者与对照组相比，两种纤维肌痛模式（FM-PAIN和FM-MSS）的表达均有所增加。
大脑-行为相关性
听觉不愉快评分与初级听觉皮层反应呈正相关。内侧前额叶皮层活动与CBP患者扫描期间的自发性背痛评分呈正相关。背侧前脑岛活动与CBP患者过去一周平均临床疼痛呈正相关。
纵向结果：PRT与对照组比较
行为结果
与安慰剂相比，PRT显著降低了低强度声音的不愉快感，同时高强度声音的不愉快感也有非显著性的降低。
神经结果
混合效应模型显示，与常规治疗相比，PRT随时间推移增加了内侧前额叶皮层对听觉刺激的反应。
讨论
我们发现，在一个未经选择的、高功能的社区CBP样本中，对听觉刺激存在增强的主观不愉快感和神经高/低反应性。行为上，CBP患者报告的听觉和压力刺激不愉快感远高于健康对照组。在神经层面，我们观察到初级听觉皮层和脑岛的听觉高反应性，以及内侧前额叶皮层和楔前叶的低反应性，表明初级感觉、感觉整合和“默认模式”系统均发生了变化。多变量分析证实了听觉特异性和泛化性厌恶处理通路均存在放大。纤维肌痛衍生模式的表达在CBP患者中升高，提示不同疼痛状况间存在共享的神经机制。纵向分析表明，PRT能够减轻听觉高反应性并增加内侧前额叶皮层活动，表明感官放大可能具有治疗可改性。
我们的结果扩展了传统的疼痛致敏模型。尽管定量感官测试通常关注体感阈值，但我们的发现强调了CBP涉及跨感官模式的更广泛放大。脑岛在所有亚区均显示出显著的组间差异，表明其与感官处理、情感评估和感觉整合相关的功能可能在慢性疼痛中发生了改变。与之前在纤维肌痛中的研究不同，我们在CBP患者中发现内侧前额叶皮层和楔前叶活动降低，这可能是由于对厌恶刺激的外部注意力捕获增加，或反映了调节过程的参与减少。
本研究首次提供了证据，表明慢性疼痛中的听觉高反应性可以通过心理干预进行调节。旨在促进“中枢去敏化”以减轻慢性疼痛的PRT，也降低了听觉不愉快感并增加了内侧前额叶皮层的反应性。这些发现意味着感官放大并非一成不变的特质，而是一个动态且可逆的过程。
研究的局限性包括每个条件的试验次数相对较少，可能限制了可靠性；CBP组与对照组之间存在种族差异，突显了需要更多样化样本的必要性。治疗效应的幅度较小，未来需要在更多试验、改进的压力范式和多样化人群中进行研究以加强普适性。
总而言之，听觉诱发的增强的主观不愉快感和神经高/低反应性是CBP的一个临床相关特征，超越了传统的疼痛致敏概念。其在高功能社区样本中的存在表明它可能比以前认为的更为普遍。这些发现支持将CBP置于更广泛的多感官敏感性背景下来理解。PRT对听觉高反应性的减轻表明，对非伤害性刺激的反应在慢性疼痛中是可以被改变的。未来的工作需要进一步厘清疼痛相关和多感官敏感性之间的关系，以及治疗如何作用于一个或两个过程以促进健康和功能。
