综述：肝细胞癌中的相互作用与通讯机制：化疗/放疗增敏的潜在靶点

《Pathology - Research and Practice》：Interactions and communications in hepatocellular carcinoma: Potential targets for chemo/radiosensitization

肝癌微环境（TME）通过复杂细胞互作与信号网络维持肿瘤细胞增殖及抵抗化疗放疗机制，涉及CAFs分泌IGF-1诱导耐药、MDSCs/Tregs抑制免疫应答、M2 TAMs释放CXCL6激活NF-κB通路，以及缺氧代谢调控（HIF-1α/SIRT1轴）等多维度耐药机制。研究提出靶向微环境细胞网络与代谢重编程的协同策略以增强传统治疗疗效。

　　

修燕|晓颖董|梁瑶|郭美华|王宁

中国辽宁省大连市大连医科大学实验动物中心，116044

摘要

肝细胞癌（HCC）是一种预后较差的恶性肿瘤。HCC的基质包含一个复杂的生态系统。HCC中的恶性细胞通过复杂的细胞相互作用和信号网络来维持其增殖。HCC的肿瘤微环境（TME）中含有多种具有高度可塑性的细胞，使癌细胞能够通过多种耐药机制抵御各种治疗干预。当暴露于化疗或放疗时，HCC细胞会激活复杂的DNA损伤修复（DDR）通路、细胞周期检查点以及免疫逃逸机制。除此之外，HCC还采用多种促进存活的策略，特别是通过上调抗凋亡因子、促进血管生成和酪氨酸激酶活性，以及调节自噬过程。HCC的免疫抑制环境进一步加剧了治疗耐药性，其中癌相关纤维细胞（CAFs）在重塑基质结构中起着关键作用。髓源性抑制细胞（MDSCs）、调节性T细胞（Tregs）、中性粒细胞和巨噬细胞共同营造出一个“免疫冷”环境，保护肿瘤细胞免受治疗药物和免疫监视的攻击。这些细胞相互作用通过细胞因子、趋化因子和代谢中间产物等复杂网络实现。本文旨在剖析HCC微环境中的这些多方面相互作用，并探索破坏这些通信网络的新兴策略，从而可能为提高传统化疗和放疗的效果提供新的方法。

部分内容摘录

背景

肝细胞癌（HCC）是最常见和最主要的原发性肝脏恶性肿瘤[1]。该疾病是全球癌症相关死亡的第四大原因[2]。过去几十年里，HCC的发病率持续上升[3]。HCC的发病与慢性肝病密切相关，尤其是乙型和丙型病毒感染、酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝炎[4]。HCC的地理分布具有显著特征

HCC中的肿瘤微环境：细胞、相互作用和分泌物

肿瘤微环境（TME）通过多种相互作用在HCC的治疗耐药性中起着核心作用。基质细胞和免疫细胞、细胞外基质（ECM）以及可溶性因子共同形成了一个动态环境，保护肿瘤细胞免受免疫系统和抗癌药物的攻击。免疫抑制细胞通过检查点、代谢竞争和抑制性细胞因子来减弱CTLs和NK细胞的活性。基质细胞重塑ECM并增加肝纤维化（IFP），从而限制药物的渗透[22]。异常的

治疗模式：化疗/放疗的关键作用

根据肿瘤分期、肝功能、患者状况和并发症，可以采用不同的治疗方式来管理HCC。对于符合严格标准的患者，根治性治疗选项包括手术切除和肝脏移植[105]。局部治疗手段，如射频消融或微波消融、TACE（经动脉化疗栓塞）、TARE（经动脉靶向放疗）和HAIC（肝动脉化疗栓塞），可用于控制中期或局部晚期HCC。此外，这些方法也可以被建议用于

HCC化疗/放疗中的肿瘤微环境：相互作用及潜在调节

如前所述，HCC的肿瘤微环境包含多种细胞以及多种在化疗、放疗、免疫检查点抑制剂（ICIs）和酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）作用下被激活的分子。深入理解这些相互作用和反应有助于我们选择潜在的靶点，以调节HCC对各种抗肿瘤治疗的耐药性。在以下小节中，我们将分别讨论系统性化疗耐药性的微环境决定因素、HAIC/TACE相关的动脉内

HCC化疗/放疗中的CTLs和NK细胞

CTLs和NK细胞在HCC中发挥核心的抗肿瘤免疫作用。然而，如前所述，这些细胞可能因癌细胞、CAFs（癌相关纤维细胞）、MDSCs（髓源性抑制细胞）、Tregs（调节性T细胞）和M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的直接相互作用和释放因子而耗竭。T淋巴细胞是对辐射和其他产ROS（活性氧）物质最具敏感性的细胞之一。因此，放疗和化疗可以通过直接诱导这些细胞凋亡来减少其数量。然而，

HCC化疗/放疗中的CAFs

CAFs是诱导肿瘤对多种抗癌药物（包括化疗和放疗）耐药性的关键成分。如前所述，这种耐药性是通过释放和表达多种分子实现的。IGF-1就是其中之一。HCC细胞暴露于CAF条件培养基后，其增殖、迁移和侵袭能力增强，同时化疗后的凋亡作用减弱。这些功能变化与IGF1R的快速磷酸化相关

HCC化疗/放疗中的干细胞

干细胞（HSCs）通过释放生长因子、细胞因子和促进ECM形成来刺激HCC的生长并增强其对细胞死亡的抵抗力。如前所述，这些因素和相互作用可导致HCC的化疗/放疗耐药性。HGF是HSCs释放的关键因子，可诱导HCC细胞的EMT（上皮间质转化）和干性。HGF通过诱导Met蛋白磷酸化、上调N-钙粘蛋白和vimentin的表达以及β-连环蛋白的核转位来发挥这种作用

HCC化疗/放疗中的TAMs和库普弗细胞

如前所述，巨噬细胞根据其极化状态对HCC产生不同的影响。然而，HCC的免疫抑制微环境主要使巨噬细胞向M2型极化。因此，巨噬细胞是HCC中最具免疫抑制作用的细胞之一，促进了化疗/放疗的耐药性。研究表明，M2型TAMs可以释放CXCL6，该因子可与肝癌细胞上的CXCR4结合。CXCR4的激活可刺激NF-κB和p38通路

HCC化疗/放疗中的MDSCs

MDSCs的高频率存在预示着接受放疗或HAIC患者的预后较差[203],[204]。另一方面，化疗和放疗可以刺激MDSCs的募集。这种效应可能促进HCC的化疗/放疗耐药性。有研究发现，5-FU耐药的HCC细胞可通过释放IL-6来招募MDSCs，这些招募的MDSCs随后通过释放抑制性因子来抑制抗肿瘤免疫并诱导化疗耐药性

HCC化疗/放疗中的Tregs

Tregs有多种亚型，它们对某些癌症的作用可能较为复杂。然而，HCC中Tregs数量较多似乎会导致较差的预后[212]。一些有限的实验研究了放疗和化疗对HCC中Tregs的影响。与其他T细胞亚型不同，Tregs具有放疗耐受性。放疗后这些细胞中Akt的激活可以抑制凋亡[213]。然而，有研究指出低剂量的

HCC化疗/放疗中的缺氧和代谢改变

缺氧是HCC微环境的重要特征之一，它影响癌细胞及其他基质细胞和免疫细胞的多个信号通路。缺氧通过诱导HIF-1α、促进血管生成、改变肿瘤代谢以及减弱ROS对癌细胞的影响，成为化疗和放疗耐药性的关键诱因。SIRT1是HCC细胞中放疗耐药性的关键调节因子，其作用机制涉及抑制C-Myc/p53通路。

当前挑战与未来方向

在HCC中实现持久的化疗/放疗敏感性仍是一个挑战。大多数治疗方案侧重于恶性细胞而非微环境靶点，忽视了关键的耐药机制，包括CAF介导的基质重塑、TME诱导的免疫抑制以及缺氧/代谢改变引起的应激耐受性。如前所述，CAFs重塑ECM并增加IFP，导致微血管受压，限制药物输送并加重肿瘤缺氧。所有这些因素都会降低

结论

HCC中的肿瘤生态系统在化疗和放疗后对癌细胞产生多种影响。CAFs、MDSCs、TAMs、Tregs、NK细胞和CTLs等细胞形成了一个动态网络，决定了抗原处理、免疫细胞迁移和效应功能。SBRT（立体定向放射治疗）、IMRT（调强放射治疗）以及某些化疗药物（如奥沙利铂和顺铂）可可靠地增加抗原释放、DAMP（损伤相关分子）暴露和I型IFN信号传导，从而增强CD8细胞的活性

CRediT作者贡献声明

王宁：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿。郭美华：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，指导。修燕：撰写——初稿。梁瑶：撰写——初稿。晓颖董：撰写——初稿。

利益冲突

作者声明不存在利益冲突

竞争利益声明

作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。