《Progress in Lipid Research》：Omega-3 and omega-6 polyunsaturated fatty acids in neurodevelopment and prematurity: Correcting imbalances and closing the
Preterm PUFA Gap
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早产儿PUFA缺口及其对健康的影响：综述指出早产儿因出生后PUFA（如ARA和DHA）摄入不足及LA比例失衡，导致脑发育及远期慢性疾病风险增加。胎盘传输阶段的PUFA选择性富集与出生后营养供给不足形成缺口，需通过优化临床营养策略改善。
西蒙·C·戴尔（Simon C. Dyall）|J·托马斯·布伦纳（J. Thomas Brenna）|苏珊·E·卡尔森（Susan E. Carlson）|迈克尔·A·克劳福德（Michael A. Crawford）|卡米莉亚·R·马丁（Camilia R. Martin）|诺曼·塞勒姆（Norman Salem）
英国伦敦罗汉普顿大学生命与健康科学学院（School of Life and Health Sciences, University of Roehampton, London, UK）
摘要
早产的全球发生率为约11%，目前95%的早产儿能够存活至成年。然而，生存率的提高伴随着日后慢性疾病风险的增加。大脑富含花生四烯酸（ARA）和二十二碳六烯酸（DHA），这两种脂肪酸对大脑和视觉系统的最佳发育以及心血管和免疫系统的功能至关重要。胎儿对ARA和DHA的需求量很大，尤其是在妊娠的最后三个月。出生前，这些脂肪酸通过胎盘传递获得，并在胎盘中对亚油酸（LA）进行生物放大作用的同时得到进一步富集。然而，出生后，早产儿的组织中ARA和DHA的水平会显著下降，而LA的水平则会相应上升。我们将这种现象称为“早产多不饱和脂肪酸缺口”（Preterm PUFA Gap），这可能是早产导致不良健康后果的关键因素。本文首先总结了DHA在降低早产风险方面的重要作用，随后阐述了“早产多不饱和脂肪酸缺口”的概念，并讨论了有关ARA和DHA干预试验的矛盾结果。最后，本文探讨了填补这一缺口的各种潜在方法。
引言
世界卫生组织（WHO）将早产定义为妊娠未满37周的活产婴儿，其全球发生率为9-12% [1]。早产是全球婴儿死亡和发病率的主要原因，尤其是在缺乏或无法获得先进新生儿护理的低资源国家，早产儿的死亡风险更高。根据妊娠周数，早产可分为极早早产（<28周，占5.2%）、非常早产（28至<32周，占10.4%）和中度至晚期早产（32至<37周，占84.3%）[2]。早产儿还常根据出生体重进行分类，出生体重是出生后记录的第一个体重值，尽管低出生体重可能是由早产、宫内生长受限（IUGR）或两者共同导致的 [3]。体重低于1000克的婴儿被归类为极低出生体重（ELBW），1000克至<1500克的为非常低出生体重（VLBW），1500克至<2500克的为低出生体重（LBW）[4]。
由于新生儿重症监护技术的进步，现在在有新生儿重症监护条件的地方，超过95%的早产儿能够存活至成年 [5]。早产婴儿面临急性疾病的风险，如支气管肺发育不良（BPD）、坏死性小肠结肠炎（NEC）和早产儿视网膜病变（ROP）[6]，同时他们日后患慢性疾病的风险也会增加，如心血管疾病、代谢性疾病、肾脏疾病、呼吸系统疾病和神经精神疾病 [7]。此外，他们还可能面临心理社会问题，如社会排斥、遭受欺凌以及应激应对能力下降 [8]。由于出生时妊娠周数越长，长期不良后果的风险越低，因此识别可改变的风险因素并实施策略以改善早产儿的急性、短期和长期预后至关重要。
已经确定了多种与早产相关的风险因素，包括母亲体重过低、肥胖、贫血、营养不良和低收入 [9]。然而，最近的证据表明，妊娠期间摄入的欧米伽-3多不饱和脂肪酸（PUFAs）——特别是二十二碳六烯酸（DHA，22:6n-3）和二十碳五烯酸（EPA，20:5n-3）不足，会增加早产的风险 [10,11]。在本文的第一部分，我们回顾了长链欧米伽-3 PUFAs在降低早产风险方面的作用，以及早产儿对母亲DHA水平较低的脆弱性。
大脑大约由60%的脂质组成，其中8-11%是欧米伽-6 PUFAs的花生四烯酸（ARA，20:4n-6），12-15%是DHA [12,13]。DHA是大脑中最重要的欧米伽-3 PUFAs，在突触中的含量很高 [14]，尽管EPA在小胶质细胞中的含量也较高 [15,16]。ARA在骨骼肌、心脏组织、肝磷脂、星形胶质细胞、胎儿红细胞、单核细胞、内皮细胞和胎盘中含量丰富 [17,18]。长链欧米伽-6 PUFAs中的肾上腺酸（AdA，22:4n-6）在发育中的大脑中也起着重要作用，因为它大量存在于髓鞘脂质中 [19,20]。长链PUFAs（LCPUFAs）是指含有20个或更多碳原子的PUFAs，一系列酶促脱饱和反应（脂肪酸脱饱和酶基因FADS1和FADS2）和延长反应有助于较短链的欧米伽-3和欧米伽-6 PUFAs之间的转化，详见图1。延长过程由ELOVL5和ELOVL2（极长链脂肪酸延长）酶介导。相关基因和酶已在其他文献中详细讨论，有兴趣的读者可以参考相关综述 [21], [22], [23]。
在妊娠的最后三个月，LCPUFA的含量变化最为显著，此时大脑经历快速增长 [24]，脑重量增加了五倍，同时大约80%的ARA和DHA在这段时间内被积累 [20,25,26]。总体而言，胎儿对ARA、AdA和DHA的需求量很大，尤其是在妊娠的最后三个月，这是大脑生长和脂肪沉积最快的时期 [20,25]。通过了解胎盘对母体-胎儿脂肪酸转移的调节机制，可以更好地理解胎儿发育过程中不同PUFAs的生物学需求层次。出生前，这些脂肪酸由母亲通过胎盘传递提供，并在胎盘过程中得到富集 [27]。这种选择性富集LCPUFAs和对其短链前体的生物还原突显了LCPUFAs在胎儿发育中的生物学重要性 [27]。出生后，新生儿通过静脉和肠内途径获得PUFAs，如母乳或配方奶 [28]。然而，这些来源中的PUFAs通常含有较多的短链欧米伽-6 PUFAs——亚油酸（LA，18:2n-6），而这种脂肪酸在母体-胎儿转移过程中会在子宫内被生物还原 [27]。临床提供的PUFAs与子宫内提供的不同，导致早产儿组织中DHA和ARA的水平显著下降，而LA的水平上升 [29], [30], [31]。我们认为，这些临床引起的PUFAs谱型变化是早产儿出现不良急性、短期和长期健康后果的关键因素。
已有研究表明，当前的临床实践不可避免地会导致极早早产儿和非常早产儿出现ARA和DHA缺乏 [32], [33], [34]。在本文中，我们进一步发展并扩展了这一概念，定义了“早产多不饱和脂肪酸缺口”（Preterm PUFA Gap）。我们回顾了LCPUFAs在子宫内的作用，特别关注其对神经发育的影响，并强调了当前临床实践如何导致早产儿出生后PUFAs水平的失衡，表现为ARA和DHA的下降以及LA的上升。尽管有大量生物学证据表明早产儿摄入LCPUFAs的重要性，但关于LCPUFAs的干预研究结果却存在矛盾，这可能是由于研究重点主要放在DHA上。我们从急性和出院后的长期角度分析了这种矛盾。接下来，我们探讨了通过静脉和肠内途径填补“早产多不饱和脂肪酸缺口”的方法，并对临床建议和未来研究方向进行了讨论。
章节片段
DHA与早产
DHA和EPA存在于动物性食物中，尤其是各种海产品中 [35]，因此常被称为海洋欧米伽-3 PUFAs。很少食用或完全不食用海产品的人群中，DHA的膳食摄入量较低。最近的一项系统评价指出，妊娠和哺乳期间母亲摄入足够的欧米伽-3 PUFAs，特别是DHA，对孩子的最佳生长和大脑发育非常重要 [36]。此外，2022年的一项综合评价也强调了这一点
胎盘脂肪酸的生物富集和生物还原
大脑的发育依赖于一系列脂质相关过程，但这些过程往往被忽视。首先，没有健康的心血管系统，器官生成就无法发生。该系统的内细胞膜主要由ARA构成 [17]。器官生成需要营养物质的流动，这一点尤其适用于胎盘，胎盘是一个庞大的血管网络，负责处理母体血液中的营养物质并选择性地将其传递给胎儿
出生后ARA和DHA水平的下降及其不良后果
如前文所述，妊娠期间LCPUFAs在胎盘中被选择性富集，尤其是在妊娠的最后三个月。DHA和ARA的富集程度尤为显著，胎儿组织中的DHA和ARA水平分别是母体血浆水平的2倍和16倍，而胎儿脂肪组织中的水平则是母体脂肪组织的16倍和90倍 [241]。此外，在妊娠的最后三个月，脂肪组织开始发育，这对
急性及短期后果
早产儿在完全建立肠内喂养之前，依赖早期静脉营养，包括静脉注射脂质乳剂。当前使用的脂质乳剂组成见表1。2022年多组分脂质乳剂获得批准之前，100%基于大豆油的静脉脂质乳剂（Intralipid?）是美国早产儿的标准护理方式
填补缺口：当前和未来的方向
如上所述，目前新生儿重症监护单元的营养标准主要来自静脉和肠内途径；然而，这些途径无法维持胎儿在子宫内或出生时的关键LCPUFAs水平，如ARA和DHA，从而导致“早产多不饱和脂肪酸缺口”以及随之而来的短期和长期不良影响。在接下来的部分，我们将介绍现有的不同营养来源和临床方法，以帮助减少这些问题
临床建议
虽然尚未确定具体的营养策略来维持早产儿的出生时LCPUFA水平，但根据现有数据可以归纳出一些通用原则，以减少ARA和DHA的缺乏，降低LA的水平，并避免脂肪酸水平的非生理变化。这些策略包括：
•优先选择能够降低LA:DHA或LA:ARA比例的静脉和肠内营养方案 [29]
•避免常规使用鱼类
结论
本文强调了DHA在降低早产风险方面的重要性。令人鼓舞的是，基于证据的指南已经开始纳入这一信息 [10,46,47]，并且已有措施将其付诸实践，例如澳大利亚在2021年推出了Omega-3测试和治疗计划 [338]。如果此类成功的项目能够减少早产及其相关的短期和长期健康并发症，将具有积极意义。
在本文的第二部分，我们总结了
作者贡献
SCD提出了研究问题并负责手稿的撰写。所有作者都参与了撰写工作，对内容进行了严格审阅，并阅读并批准了最终稿件。作者之间不存在利益冲突。
CRediT作者贡献声明
西蒙·C·戴尔（Simon C. Dyall）：撰写——审阅与编辑、初稿撰写、可视化制作、项目管理、研究设计、概念构思。
J·托马斯·布伦纳（J. Thomas Brenna）：撰写——审阅与编辑、初稿撰写、资源协调、数据分析。
苏珊·E·卡尔森（Susan E. Carlson）：撰写——审阅与编辑、初稿撰写、资源协调、数据分析。
迈克尔·A·克劳福德（Michael A. Crawford）：撰写——审阅与编辑、初稿撰写、资源协调、研究设计。
卡米莉亚·R.（Camilia R.）：患者同意
不需要患者同意。
利益冲突声明
作者声明没有利益冲突。
