《npj Precision Oncology》：A first-in-human phase 1 study of the SHP2 inhibitor BBP-398 in patients with advanced solid tumors
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本研究旨在解决靶向SHP2以抑制MAPK通路驱动的晚期实体瘤的临床需求。研究人员开展了BBP-398（一种选择性变构SHP2抑制剂）的首项人体I期临床试验，评估其在携带MAPK通路突变的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。结果显示，在日剂量不超过450 mg时，BBP-398显示出可接受的安全性特征，并在近30%的经过大量前期治疗的患者中实现了疾病稳定。这项研究为针对SHP2靶点的精准肿瘤治疗提供了首个临床数据支持。
在精准肿瘤学的时代，针对驱动癌症发生发展的特定基因突变和信号通路开发靶向药物，已成为攻克癌症的关键策略之一。其中，有丝分裂原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase, MAPK）通路是一条至关重要的细胞信号传导通路，调控着细胞的生长、增殖和存活。当这条通路中的关键基因（如KRAS、NRAS、BRAF等）发生突变时，会导致通路持续异常激活，从而驱动多种实体瘤的发生和发展，例如非小细胞肺癌、结直肠癌、黑色素瘤等。尽管针对该通路中某些特定靶点（如BRAF V600E突变）的抑制剂已取得成功，但针对上游的广泛信号整合蛋白SHP2（由PTPN11基因编码）的治疗仍处于探索阶段。SHP2是一种非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶，它在多种生长因子受体（如EGFR、FGFR）下游的信号传递中扮演着“开关”角色，对激活RAS进而启动整个MAPK通路至关重要。因此，开发高效的SHP2抑制剂，有望为那些携带MAPK通路突变但又缺乏有效靶向药物的患者提供新的治疗选择。然而，在人体中抑制SHP2是否安全有效，其合适的剂量是多少，这些关键问题在BBP-398出现之前尚无答案。为此，研究人员开展了这项首次人体I期临床试验，旨在评估新型选择性变构SHP2抑制剂BBP-398在晚期实体瘤患者中的表现，相关成果发表在《npj Precision Oncology》杂志上。
为了回答这些问题，研究人员主要采用了临床药理学的研究范式。核心是通过一项开放标签、多中心的首次人体I期临床试验，该研究分为剂量递增阶段（1a期）和剂量扩展阶段（1b期）。入组的患者为患有携带MAPK通路突变的晚期实体瘤成人患者。在1a期，患者接受每日一次、剂量从350 mg递增至550 mg的BBP-398治疗，以确定最大耐受剂量和推荐2期剂量。在1b期，患者被分配至不同的剂量组（350 mg或450 mg）以进一步评估安全性和初步疗效。研究过程中系统性地收集了安全性（包括剂量限制性毒性和治疗相关不良事件）、药代动力学参数、靶点占有率、以及疗效指标（疾病控制率、无进展生存期和总生存期）等多维度的数据。
研究结果
剂量递增与安全性
在1a期剂量递增阶段，共有35名患者入组。研究观察到，当剂量升至550 mg时，血小板减少和水肿的发生率增加，因此停止了进一步的剂量爬升，并将450 mg确定为最大耐受剂量。在日剂量不超过450 mg的范围内，BBP-398表现出可接受的安全性特征。
初步疗效评估
在1a期可评估的23名患者中，26%的患者达到了疾病稳定，中位无进展生存期为1.8个月（范围：1.7-4.1个月）。在1b期可评估的27名患者中，30%的患者达到了疾病稳定，其中350 mg剂量组为31%，450 mg剂量组为27%。350 mg剂量组的中位无进展生存期为2.2个月，450 mg剂量组为1.9个月。
研究结论和讨论
本研究首次在人体中系统评估了SHP2抑制剂BBP-398的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。核心结论是，每日一次口服最高450 mg剂量的BBP-398，在携带MAPK通路突变的晚期实体瘤患者中具有可管理的安全性特征。尽管完全缓解和部分缓解罕见，但该药物在近30%的经过大量前期治疗的患者中诱导了疾病稳定，这表明其对肿瘤生长产生了抑制效果。这些数据首次为SHP2作为癌症治疗靶点的临床可行性提供了人体证据支持。研究的讨论部分强调了这项工作的开创性意义：它不仅确定了BBP-398在人体中的推荐2期剂量（450 mg/天），为其后续的联合用药研究（例如与KRAS G12C抑制剂或其他MAPK通路抑制剂联用）奠定了基础，更重要的是，它验证了通过变构抑制SHP2来阻断MAPK通路这一治疗策略的临床潜力。对于缺乏其他有效靶向治疗选择的MAPK通路突变型肿瘤患者而言，这项研究打开了一扇新的希望之门。当然，研究也指出了局限性，如单药治疗的客观缓解率有限，未来需要在更大样本量的特定基因突变亚群中，或探索与其它药物的联合治疗方案，以进一步明确其临床价值。总之，这项首次人体研究为基于SHP2抑制剂的精准肿瘤治疗策略迈出了关键的第一步。
