《Virology》：Modulation of innate immune responses by virus-host interactions in Orthoflavivirus.
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正科病毒是一种单链正感受态RNA病毒，全球每年导致超过4亿感染者，通过蚊虫和蜱虫传播，症状从轻微感冒到致命性脑炎，其复杂的宿主免疫逃逸机制和病毒蛋白相互作用是治疗难点。本文解析了正科病毒从进入宿主到释放病毒颗粒的全过程，指出NS1、NS2A、NS4B等非结构蛋白通过调控干扰素信号通路、干扰细胞凋亡等策略逃避免疫系统，并探讨了基于宿主-病毒互作的新药开发潜力。
阿努什卡·乌帕德亚（Anushka Upadhyay）、普里扬舒·瓦利亚（Priyanshu Walia）、纳文·库马尔（Naveen Kumar）、普拉文德拉·库马尔（Pravindra Kumar）、莎莉·托马尔（Shailly Tomar）
印度北方邦鲁尔基（Roorkee）的印度理工学院（Indian Institute of Technology Roorkee）生物科学与生物工程系，邮编247667
摘要：
正黄病毒（Orthoflavivirus）是一类单链正链RNA病毒，对人类和动物健康构成重大威胁，每年导致超过4亿例感染。这些病毒主要通过节肢动物传播，引发多种临床表现，从轻微的自限性感染到致命的脑炎，具有引发流行病和大流行的潜力。有效治疗正黄病毒感染的复杂性源于病毒与宿主蛋白质之间的复杂相互作用。正黄病毒感染的一个显著特征是它们使用精巧的策略来巧妙地逃避和削弱宿主的先天免疫反应，而先天免疫反应是抵御病毒入侵的重要防御机制。本文综述了病毒劫持宿主免疫反应关键成分的机制，重点介绍了病毒蛋白与宿主蛋白之间的物理相互作用，并结合了先天免疫系统的背景。理解和针对这些复杂的相互作用对于发现针对这些病毒的新抗病毒药物至关重要。
引言
正黄病毒（家族：黄病毒科，属：Orthoflavivirus）[1]继续对全球公共卫生和经济构成严重威胁，每年导致超过4亿人感染，影响所有年龄组和地理区域（Pierson和Diamond，2020年）。正黄病毒是具有单链正链基因组的包膜病毒，包括登革热病毒（DENVs 1–4）、寨卡病毒、日本脑炎病毒（JEV）、蜱传脑炎病毒（TBEV）、西尼罗河病毒（WNV）和黄热病病毒（YFV）等致病因子，这些病毒通过蚊子和蜱等节肢动物传播。正黄病毒感染的症状多种多样，从普通感冒到严重的神经系统疾病不等；在严重情况下，可表现为出血热、休克综合征、脑炎和脑膜炎。除了人类和节肢动物，正黄病毒还感染多种动物，包括牛、羊、猪、马和火鸡，引起跳跃病、火鸡脑膜脑炎和韦塞尔斯布隆病[2]。
正黄病毒在人体内传播的方式独特。它们利用多种策略来误导宿主的防御系统，包括在基因和翻译水平上操纵和调节先天免疫反应。这些策略包括干扰素信号通路的失调、破坏细胞凋亡过程、调节线粒体功能以及影响其他多种细胞信号通路。正黄病毒的11kb基因组编码七种非结构蛋白（NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B和NS5）和三种结构蛋白（包膜蛋白、前膜蛋白和衣壳蛋白）[图1]。这些蛋白质对于病毒进入宿主细胞并完成其生命周期至关重要，从而促进感染的传播。每种蛋白质在病毒存活、致病性和逃避宿主免疫反应方面都发挥着特定且关键的作用。病毒通过包膜蛋白（Envelope）与目标细胞上的特定受体相互作用进入宿主细胞，随后通过受体介导的内吞作用进入细胞。内体环境的低pH值导致病毒膜与内体膜融合，使病毒脱壳并将核衣壳释放到细胞质中[3, 4]。在细胞质中，病毒的RNA由宿主细胞的翻译机制翻译成多聚蛋白，该多聚蛋白随后被宿主和病毒蛋白酶切割成三种结构蛋白和七种非结构蛋白。非结构蛋白开始在内质网（ER）内复制并组装成复制器官，以保护自身免受细胞质环境的影响。NS1以多聚体形式表达，支持病毒复制；NS2A和NS4B被认为将复制复合体锚定在内质网膜上。NS2B和NS3共同催化丝氨酸蛋白酶活性，NS3还起到解旋酶的作用，将子代RNA链与模板链分离。NS5是正黄病毒中最保守的蛋白质，作为主要的复制酶（RdRp - RNA依赖性RNA聚合酶）。包含所有这些非结构蛋白的复制复合体产生正链单链RNA（+ssRNA）。新生成的+ssRNA随后被转移到囊泡包中（VPs），在内质网中与衣壳蛋白一起包装。前膜蛋白（prM）和E蛋白二聚化并进入VPs，在那里三聚化，最终形成未成熟的病毒颗粒。病毒颗粒在内质网的囊泡中成熟，成熟的颗粒最终直接或通过脂质双层衍生的自噬体释放[图2]。
在病毒感染发生时，先天免疫系统和体液免疫系统协同作用以抑制病毒感染。在感染部位，受感染的细胞释放趋化因子，招募中性粒细胞到炎症区域，导致病毒颗粒的吞噬，进一步引发炎症；同时招募单核细胞衍生的巨噬细胞和树突状细胞清除碎片，并通过模式识别受体（PRR）感知受感染细胞，激活TLR信号通路和RIG-MDA5通路，最终引发NF-κB和I型干扰素反应[5]。I型干扰素反应激活JAK-STAT信号通路，诱导干扰素刺激基因（ISGs）抑制病毒复制[6]。在受感染细胞中，病毒蛋白被分解成抗原肽，展示在MHC-I上；巨噬细胞和树突状细胞吞噬病毒颗粒后，将蛋白水解后的肽展示在MHC-II上，供CD8+和CD4+ T细胞识别病原体[7]。随后，体液免疫发挥作用，激活的T细胞介导B细胞的活化，引发广泛的免疫反应以减轻感染，并储存一部分B细胞以备将来再次遇到相同病原体时使用[8]。
除了在病毒复制和组装中的重要作用外，正黄病毒蛋白还与多种宿主蛋白相互作用，帮助病毒逃避宿主免疫反应并导致严重的疾病表现。结构分析提高了我们对这些多方面宿主-病毒相互作用的理解，突显了它们在病毒致病性中的关键作用[9]。这些病毒蛋白不仅与宿主蛋白相互作用，还与宿主核酸和其他生物分子相互作用，引导宿主细胞的机制和通路有利于病毒复制和存活[10]。最新研究发现，应激颗粒形成蛋白G3BP1是结构蛋白和非结构蛋白的主要相互作用伙伴[11, 12, 13]。这些新的相互作用伙伴可以作为开发高效广谱抗病毒药物的理想靶点。此外，了解病毒蛋白与宿主生物分子之间的相互作用提供了调节宿主免疫反应的机会。鉴于目前尚无针对正黄病毒的商用抗病毒药物，研究这些宿主-病毒相互作用的复杂性对于开发有效的抗病毒策略非常重要[14]。本文综述了宿主-病毒相互作用的关键发现，并讨论了开发广谱抗病毒药物或宿主定向抗病毒药物的机会和挑战[图3]。
部分摘录
NS1蛋白
膜结合蛋白NS1是检测蚊媒黄病毒（如DENV、WNV、JEV和USUV）以及蜱媒黄病毒（如TBEV）感染患者的常用诊断标志物[15]。NS1蛋白的分子量为48 kDa，平均长度为352个氨基酸，具体取决于糖基化程度。NS1最初以单体形式合成，在内质网腔内二聚化，随后进行翻译后修饰
包膜蛋白
正黄病毒的包膜蛋白是病毒致病性的主要贡献者，主要负责附着于宿主细胞、膜融合、免疫调节和逃避[163]。该蛋白主要是同源二聚体，分子量在50至60 kDa之间（495个氨基酸残基），具体取决于糖基化程度。结构上，该蛋白富含反平行β-折叠片，并包含三个不同的结构域：Domain I、II和III
CRediT作者贡献声明
阿努什卡·乌帕德亚（Anushka Upadhyay）：撰写综述和编辑、撰写初稿、进行研究、进行正式分析、提出概念。
纳文·库马尔（Naveen Kumar）：撰写综述和编辑、进行研究、进行正式分析。
普里扬舒·瓦利亚（Priyanshu Walia）：撰写综述和编辑、撰写初稿、进行研究、进行正式分析、提出概念。
莎莉·托马尔（Shailly Tomar）：撰写综述和编辑、撰写初稿、提供监督、项目管理、获取资金、进行正式分析、提出概念。
利益冲突声明
作者声明没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文的研究工作。
利益冲突声明
? 作者声明没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文的研究工作。
? 作者是《Virology》杂志的编委会成员/主编/副主编/特邀编辑，未参与本文的编辑审查或发表决定。
致谢
作者P.K.和S.T.感谢科学转型与高级研究计划（STARS）- 教育部（MoE）（项目编号：STARS2/2023-0209）和生物信息学中心（BIC）的财政支持，该计划得到了印度政府的资助（参考编号BT/PR40141/BTIS/137/16/2021）。A.U.感谢印度人力资源发展部（MHRD）的支持。P.W.感谢印度医学研究委员会（ICMR）的支持
