《Hypertension in Pregnancy》：The role of early second trimester maternal serum cadherin-11 levels in the prediction of preeclampsia
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这是一篇聚焦子痫前期（PE）早期预测标志物的临床研究。研究发现，在孕15-20周（妊娠中期）测量的母体血清Cadherin-11（CDH-11）水平，是预测后续发生子痫前期的有效生物标志物。该生物标志物尤其对预测早发型子痫前期（EOPE）具有更高的诊断价值，为临床早期识别高危人群、实施干预提供了潜在的新工具。
引言
子痫前期（Preeclampsia, PE）是一种累及多系统的妊娠期并发症，发病率约占所有妊娠的2%至8%，可导致严重的母婴并发症。其诊断通常依据妊娠20周后新发的高血压，并伴有蛋白尿和/或母体器官功能障碍。最新的ISSHP（2021年）和ACOG（2020年）指南指出，蛋白尿并非诊断的必需条件，新发高血压伴随母体器官功能障碍即可诊断。尽管其病理生理学尚未完全阐明，但目前认为胎盘形成异常是主要原因。在妊娠早期，滋养细胞异常侵入导致胎盘缺血，进而引发内皮功能障碍，最终形成子宫胎盘床的细小、高阻力血管结构。此外，子痫前期还与氧化应激、全身性炎症和代谢功能障碍增强有关。这些相互作用的过程共同导致内皮损伤，并在该疾病的多系统性中起关键作用。在具有子痫前期风险的高危孕妇中，低剂量阿司匹林的使用可以预防其发生。
Cadherins（CDH）是属于细胞黏附分子家族的跨膜蛋白，通过调节细胞间连接来保护组织的结构完整性，并在细胞信号传导中发挥关键作用。Cadherin-11（CDH-11）是一种II型跨膜蛋白，在妊娠早期可调节胎盘中的细胞滋养层向合体滋养层转化，确保滋养层在子宫内膜（蜕膜）中的正确定位，并在母胎相互作用中扮演重要角色。如果这种相互作用不正确，可能会导致蜕膜化缺陷，进而引发子痫前期。尽管已知Cadherins参与调节滋养细胞增殖，但探讨CDH-11与子痫前期关系的研究仍然有限。本研究旨在评估妊娠中期早期母体血清CDH-11水平是否与后续子痫前期的发生相关。
材料与方法
本研究是一项回顾性巢式病例对照研究，于2024年3月1日至6月1日期间开展，纳入在孕15-20周接受评估和随访的160名孕妇（80名子痫前期患者，80名健康对照）。所有参与者在样本采集时均未被诊断为子痫前期。病例组为后续发生子痫前期的孕妇，对照组为随机选择的、来自同一生物样本库、妊娠无并发症的健康孕妇。血清样本在妊娠15-20周期间采集，并储存在-80°C的机构生物样本库中。通过酶联免疫吸附测定法（ELISA）测量血清CDH-11水平。收集并比较了两组的临床、生化和产科数据。
子痫前期的诊断标准为妊娠20周后新发的高血压（收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg）及蛋白尿。根据发病孕周，子痫前期被分为早发型（<34周）和晚发型（≥34周）。排除标准包括多胎妊娠、胎儿遗传或结构异常、慢性高血压、妊娠期糖尿病、系统性慢性病史、规律用药史以及活动性感染。研究详细评估了人口学特征、实验室检查结果和新生儿参数。
结果
基线特征与CDH-11水平
研究共纳入160名孕妇，平均分为子痫前期组和健康对照组。虽然两组的年龄和体重指数（BMI）相似，但子痫前期组的孕次和产次显著较低。子痫前期孕妇的收缩压和舒张压均显著高于对照组。生化分析显示，子痫前期组的天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平显著更高。尤为重要的是，子痫前期患者的血清CDH-11水平（5.11 ± 3.33 ng/mL）显著高于健康对照组（2.46 ± 0.90 ng/mL）（p < 0.001）。此外，子痫前期组的分娩孕周、出生体重和5分钟阿普加评分（Apgar score）均显著较低，新生儿重症监护室（NICU）入住率也更高。
早发型与晚发型子痫前期比较
当将子痫前期病例进一步分为早发型（n=35）和晚发型（n=45）时，早发型组孕妇的平均年龄显著更高。血清CDH-11水平在早发型子痫前期组最高（7.10 ± 4.24 ng/mL），该值与晚发型组（3.56 ± 0.64 ng/mL）和对照组（2.46 ± 0.90 ng/mL）相比均有显著差异。早发型子痫前期还与更低的分娩孕周、出生体重、阿普加评分，以及显著更高的羊水胎粪污染（MSAF）和NICU需求相关。
诊断价值分析
根据受试者工作特征曲线（ROC）分析，母体血清CDH-11水平在诊断子痫前期方面显示出较高的诊断准确性（曲线下面积 AUC: 0.880；95% CI: 0.830-0.929；p < 0.001）。以3.925 ng/mL为截断值，其敏感性和特异性分别为57.5%和100%。对于早发型子痫前期，其诊断价值更高（AUC: 0.903；95% CI: 0.838-0.969；p < 0.001），以3.978 ng/mL为截断值，可获得82.9%的敏感性和88.8%的特异性。
讨论
本研究评估了后续发生子痫前期的患者在妊娠中期早期的母体血清CDH-11水平。结果显示，与正常孕妇相比，晚发型子痫前期患者妊娠中期早期的血清CDH-11水平更高，这表明高CDH-11水平可能与子痫前期相关。此外，研究发现早发型子痫前期患者的CDH-11水平高于晚发型患者，且CDH-11水平与子痫前期的发病时间相关。
Cadherins在月经周期不同阶段表达水平不同，其中CDH-11主要在黄体期表达。在人类胎盘中，这种跨膜蛋白在细胞滋养层细胞向合体滋养层终末分化过程中起重要作用。它还通过调节母体蜕膜和滋养层之间的细胞相互作用，对滋养层增殖发挥限制性效应。当这种生理转化未发生时，滋养层可能在母体组织中不规则定植，并易导致子痫前期的发生。本研究证实了最近其他研究的发现，即CDH-11水平在子痫前期孕妇中显著升高，并可能是预测早发型和重度子痫前期的标志物。研究进一步证明了妊娠中期早期的高CDH-11水平具有预测子痫前期的潜力，并且CDH-11可能作为子痫前期预测的生物标志物。此外，本研究发现高CDH-11水平增加了早发型子痫前期的风险，这与滋养细胞侵入缺陷的严重程度可能影响疾病发病时间和严重程度的观点一致。
在子痫前期中，发病时间和疾病严重程度可能受到参与胎盘形成的滋养层侵入和融合平衡被扰乱的程度的影响，并可能与CDH-11水平相关。本研究数据显示，随着CDH-11水平升高，疾病与更差的胎儿-母体结局相关，表现为早发型子痫前期组的新生儿重症监护需求更高，而出生体重和阿普加评分更低，反映了胎儿窘迫和新生儿并发症的突出性。
本研究旨在通过测量妊娠中期早期的CDH-11水平，更早地预测子痫前期。这种方法的依据是确定子痫前期孕妇的母体血清CDH-11水平是否高于无并发症的孕妇。除了尽早预测子痫前期的临床重要性外，本研究的目标还包括不排除在妊娠中期首次接受保健服务的孕妇。尽管文献报告建议高危孕妇在妊娠16周前使用低剂量阿司匹林进行子痫前期预防，但在妊娠15-20周之间识别子痫前期的风险，可能有助于对这种高发病率和高死亡率的产科并发症进行及时管理。
研究局限与展望
本研究最明显的局限性在于仅纳入了单中心的数据，这可能限制了研究结果对不同地理区域人群的普遍适用性。此外，相对有限的样本量也是一个重要的限制因素。另一个局限性是缺少已确立的血管生成生物标志物（如sFlt-1/PlGF比值）的评估。未来的前瞻性研究应纳入这些血管生成标志物，以便与CDH-11进行直接比较。另一个限制是本研究的诊断标准依赖于基于蛋白尿的子痫前期定义，而当前指南允许在没有蛋白尿的情况下诊断，因此可能遗漏了一些非蛋白尿型子痫前期病例。尽管存在这些局限性，但通过仔细的数据选择，本研究最大程度地减少了偏倚。研究结果表明，CDH-11可能是一种预测子痫前期风险的有价值的生物标志物。然而，为了更清楚地理解这种关系并为临床应用提供有力证据，需要进行前瞻性规划、更大样本量、多中心的研究，以及胎盘组织活检等进一步分析。通过这种方式，可以更详细地揭示CDH-11在子痫前期病理生理学中的作用。
结论
本研究证实，妊娠中期早期测量的母体血清CDH-11水平与后续子痫前期的发生显著相关。这一发现表明，CDH-11可能是一种能够在早期阶段预测子痫前期的候选生物标志物。将此类早期标志物引入临床，可能为及时识别高危妊娠以及应用低剂量阿司匹林等预防性治疗措施铺平道路，从而对母婴健康结局产生积极影响。然而，仍需要更大规模、多中心患者群体的进一步研究，以增加研究结果的普遍适用性。
