《Autoimmunity Reviews》：Obstetric antiphospholipid syndrome: Advances in pathogenesis
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抗磷脂综合征（APS）产科亚型（OAPS）的发病机制涉及胎盘血管血栓、滋养层功能障碍、炎症及免疫微环境异常，需结合多组学技术和大规模临床队列探索难治性病例的生物标志物和治疗策略。
王书敏|刘慧敏|黄婉蓉|曾勋|秦朗|高瑞
生殖医学中心，妇产科，四川大学华西第二医院，成都610041，中国
摘要
2023年ACR-EULAR抗磷脂综合征（APS）分类标准的发布，将对抗磷脂综合征的理解从“一刀切”的方法转变为更加细致的、基于亚表型的研究和管理模式。产科抗磷脂综合征（OAPS）以产科临床表现为主要特征，代表了一种具有独特病理生理机制的亚型。OAPS现在被认为是一种多因素自身免疫性疾病，超出了之前认为其仅由胎盘血管血栓形成或微血栓引起的观点。最新证据表明，滋养层功能障碍、炎症和蜕膜微环境紊乱在OAPS的发病机制中也起着关键作用。展望未来，全面总结OAPS的发病机制将有助于推动该疾病在研究和临床管理方面的进展。
引言
抗磷脂综合征（APS）是一种自身免疫性疾病，其特征是循环中存在持续的抗磷脂抗体（aPLs），并伴有多种临床表现，包括动脉、静脉和微血管血栓形成、病理妊娠、血液系统异常甚至多器官功能障碍[1][2]。流行病学研究表明，APS的患病率为每10万人中有40-50例，年发病率为每10万人中有1-2例。值得注意的是，81.3%的患者在50岁之前被诊断出该病[3][4][5]。在产科亚型中，APS表现为反复自然流产（RSA）、死产、严重先兆子痫、胎盘功能不全和早产。这些症状共同定义了产科抗磷脂综合征（OAPS）这一独特的临床实体[6][7]。
OAPS在产科和生殖医学领域引起了广泛关注。国际抗磷脂综合征分类标准精确地定义了病理妊娠的表现[7][8]，妊娠并发症和RSA管理的指南也一致建议进行aPLs筛查[9][10][11]。然而，对OAPS病理生理机制的基本认识仍存在不足，这阻碍了治疗进展[12]。传统的抗凝方案疗效不佳，临床研究显示，即使采用低分子肝素（LMWH）与低剂量阿司匹林（LDA）的标准联合治疗，死产（10-20%）和严重先兆子痫（9-10%）的风险仍然存在[13][14]。此外，对于难治性病例，基于证据的治疗策略尚未明确[15][16]。这些挑战凸显了阐明OAPS潜在机制的紧迫性，这可能促进新疗法的开发并改善妊娠结局。本综述旨在总结OAPS发病机制的最新进展，为未来的研究和治疗提供启示。
部分摘录
聚类分析揭示了APS的异质性
我们一直在努力重新定义这种具有复杂血栓形成、非血栓形成和产科临床表现的异质性综合征[6]。在最初的和更新的Sapporo抗磷脂综合征分类标准中，该病被分为血栓形成型和产科型近二十年[7][17]。这种分类导致人们认为具有血栓形成和产科表现的APS可能是由相似抗体引起的不同亚型。
aPLs标准
aPLs是一组针对磷脂或磷脂结合蛋白的自身抗体。狼疮抗凝剂（LAC）、抗心磷脂抗体（aCL）和抗β2-糖蛋白I抗体（aβ2GPI）是APS中的核心致病性aPLs，因为它们与血栓栓塞性事件和不良妊娠结局有明确的关联[7][8]。然而，个别aPL谱型与特定产科并发症的临床相关性仍存在争议。
OAPS患者母胎界面的组织病理学特征
全面了解母胎界面的组织病理学改变对于阐明OAPS的发病机制至关重要。对580例aPL阳性妊娠的胎盘标本进行荟萃分析后，发现了共同的病理特征，包括（1）胎盘梗死、（2）螺旋动脉重塑受损、（3）蜕膜炎症、（4）合胞体结增多、（5）血管-合胞体膜减少以及（6）补体C4d沉积。相反，螺旋动脉...
OAPS与TAPS之间的差异机制
尽管组织病理学研究表明胎盘血栓形成并非OAPS的唯一致病机制，但在OAPS相关的晚期妊娠并发症中，胎盘动脉和静脉血栓（包括脐带血管血栓）较为常见。虽然aPL诱导的血栓形成机制（凝血级联激活和免疫血栓形成）已被充分研究，但这些发现主要来自TAPS的相关研究。临床上，OAPS和TAPS具有重叠的特征...
滋养层生物学行为受损和炎症损伤
新证据表明，aPLs和aPL/β2GPI复合物对滋养层功能有负面影响。aβ2GPI/β2GPI复合物与绒毛外滋养层（EVTs）上的apoER2结合，激活蛋白磷酸酶2A（PP2A），从而抑制EVTs的增殖、侵袭和人绒毛膜促性腺激素的表达[144][145]。抑制或敲除apoER2或PP2A可以缓解OAPS中的先兆子痫样症状（如高血压、蛋白尿和胎儿生长受限）
补体激活和促炎细胞因子
在正常妊娠过程中，EVTs侵入母体蜕膜以促进螺旋动脉重塑，这一过程需要严格调控的补体激活来促进EC凋亡和血管转化[158]。然而，过度的补体激活可能促进OAPS的发生。队列研究表明，低补体血症和可溶性C5b-9水平升高预示着aPL阳性女性的不良妊娠结局[159][160]。涉及临床样本的研究进一步证实了补体...
理解蜕膜基质细胞功能障碍和异常血管生成
aPLs直接作用于蜕膜基质细胞（DSCs），引发蜕膜炎症。aPL-IgG在体外和小鼠模型中诱导DSC衰老、炎症标志物上调和蜕膜化紊乱。这些效应可以通过TLR4或p38 MAPK抑制剂逆转，而衰老与ROS积累相关[174]。ECs在OAPS发病机制中的作用不仅限于血栓形成。促血管生成因子（如VEGF）和抗血管生成因子（如sFlt-1）的分泌失衡可能...
关于蜕膜免疫微环境的研究进展
蜕膜免疫微环境在维持母婴免疫耐受方面起着关键作用[177][178]。最近的研究显著加深了我们对OAPS中这一复杂环境失调的理解。在单细胞水平上，对OAPS患者和健康对照组的蜕膜组织进行比较分析后发现，OAPS患者的免疫细胞组成和功能存在显著紊乱，导致促炎状态...
难治性OAPS的发病机制和新生物标志物
尽管当前的研究提高了我们对OAPS发病机制的理解，但对其难治性的认识仍存在显著空白。尽管在整个妊娠期间推荐使用LMWH和LDA治疗OAPS，但仍有一些患者会出现不良妊娠结局[26]。尽管早期识别这些难治性患者具有挑战性，但研究已经确定了传统治疗失败的具体风险因素，如三重aPL阳性、系统性红斑狼疮（SLE）等...
结论
随着研究的深入，我们对OAPS发病机制的理解日益精细和深入。早期识别和治疗难治性OAPS仍然是该领域发展的关键问题。利用基于多组学和大规模临床队列的先进方法探索难治性OAPS的新机制和生物标志物，可能有助于进一步理解该疾病。此外，类似于在静脉、动脉中表现的APS...
资助
本工作得到了四川省科学技术厅的支持（编号：2024YFFK0076和2024YFFK0366）。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
