一项具有全国代表性的横断面研究中，血液微量营养素改变了血液重金属与认知功能下降之间的关系

《The American Journal of Clinical Nutrition》：Blood micronutrients modified associations between blood heavy metals and cognitive decline in a nationally representative cross-sectional study

降低认知功能的血铅和镉浓度与微营养素水平呈负相关，且重金属与硒、叶酸等存在协同效应。

　　

刘春亮|盛天晨|范浩|张建军

美国印第安纳大学理查德·M·费尔班克斯公共卫生学院流行病学系，印第安纳波利斯，IN

摘要

背景

尽管先前的研究表明，重金属暴露和抗氧化微量营养素缺乏与认知障碍有关，但它们对认知功能的综合影响仍不清楚。

目的

本研究调查了美国一项横断面研究中，血液中铅、镉、硒、红细胞叶酸和血清25-羟基维生素D [25(OH)D] 的浓度与认知表现之间的关系，以及重金属和微量营养素之间的相互作用。

方法

分析了2011-2014年全国健康与营养调查中2858名年龄≥60岁的参与者的数据。构建了多变量线性和逻辑回归模型，以评估重金属和微量营养素的主要效应及其加性和乘性相互作用对认知功能的影响。

结果

调整混杂因素后，血液中的铅（β：-1.67；95% CI：-3.32, -0.03）和镉（β：-2.02；95% CI：-3.19, -0.85）与认知功能呈负相关，而血清25(OH)D（β：2.23；95% CI：0.88, 3.59）与数字符号替换测试（DSST）得分呈正相关（得分越高表示认知功能越好）。检测到血液中的铅与红细胞叶酸、血液中的铅与血清25(OH)D之间，以及血液中的镉与红细胞叶酸和低DSST得分之间存在显著的加性和乘性相互作用。与风险因素加权综合得分处于第一四分位的个体相比（定义为两种金属的得分大于或等于中位数，或三种微量营养素的得分小于中位数），处于第二至第四四分位的个体通过DSST得分评估的认知功能风险逐渐增加（OR：1.58；95% CI：0.95, 2.61；OR：2.00；95% CI：1.18, 3.39；OR：2.45；95% CI：1.44, 4.17；P-趋势：0.00083）。

结论

本研究表明，微量营养素水平较低的个体中，重金属的神经退行性影响更为明显。如果未来研究能够证实这些结果，减少重金属暴露和改善微量营养素水平可能为预防认知衰退和痴呆提供一种新的实用策略。

引言

痴呆是全球老年人中第七大死亡原因和主要的致残因素[1]。据估计，2024年美国有690万65岁及以上的成年人患有阿尔茨海默病痴呆，到2060年这一数字预计将几乎翻倍[2]。此外，认知衰退和痴呆的病因仍大部分不清楚，尽管流行病学研究表明吸烟、酗酒和肥胖与痴呆风险增加有关[3]。因此，识别可改变的风险因素（如饮食和环境）对于降低痴呆发病率和死亡率至关重要。

铅和镉是具有神经毒性的重金属，也是广泛存在的环境污染物，对人类健康和生态系统构成重大威胁。流行病学研究表明，长期暴露于铅和镉与认知衰退或痴呆的风险增加有关[4,5]。然而，先前的研究结果并不一致，横断面和纵向分析中报告了一些无关联的结果[[6], [7], [8]]。实验研究表明，铅和镉的神经毒性作用主要是通过诱导大脑中的氧化应激和神经炎症来实现的[5]。这些金属会破坏氧化还原平衡，导致神经元氧化损伤并促进神经退化[9]。N-乙酰半胱氨酸通过恢复因氧化应激和炎症而耗尽的谷胱甘肽，帮助维持氧化还原稳态并逆转镉暴露大鼠的记忆缺陷[10]。流行病学研究表明，抗氧化微量营养素可以减轻重金属引起的神经退化和认知衰退[11,12]。在饮食中抗氧化剂摄入量较低的个体中，观察到尿液中的镉与氧化和炎症生物标志物之间存在更强的正相关[11]，以及血液中的铅和镉与认知表现之间存在更显著的负相关[12]。

硒、叶酸和25-羟基维生素D [25(OH)D] 可能具有神经保护作用，因为它们具有抗氧化和抗炎特性。这些微量营养素的摄入量较高与较低的认知衰退风险相关[4,13,14]，而补充这些微量营养素可改善老年人的认知表现[[15], [16], [17]]。然而，在横断面和前瞻性队列研究中也有报告指出这些抗氧化剂对认知功能没有影响甚至有负面影响[[18], [19], [20], [21]]。有趣的是，新兴证据表明抗氧化微量营养素可能减弱环境毒素的神经退行性效应[[22], [23], [24]]。美国海湾地区的一项横断面研究表明，血液中硒浓度较低的个体，铅和镉暴露与神经症状之间的关联更强[25]。

尽管生物学上合理，但之前没有研究全面评估微量营养素摄入是否能够减轻一般人群中重金属暴露对认知功能的神经毒性影响。因此，本研究的假设是，血液中的重金属（铅和镉）与微量营养素（硒、叶酸和25(OH)D）相互作用，以调节全国代表性老年人群体的认知表现。

研究人群

本研究分析的数据来自NHANES（National Health and Nutrition Examination Survey），这是一项旨在每两年评估美国人口健康和营养状况的全国代表性横断面研究。本研究考虑了2011-2012年和2013-2014年收集的数据，因为认知功能是在此期间评估的。2011-2014年周期的规划和抽样设计已在其他地方详细描述[26]。NHANES的研究方案为

参与者特征

表1展示了按DSST得分四分位数划分的参与者特征。DSST得分较高的参与者更可能是年轻人、女性、非西班牙裔白人、不吸烟者、饮酒者，并且受教育程度较高（所有P ≤ 0.0018）。随着DSST得分四分位数的增加，血液中的镉浓度下降（0.43、0.38、0.35和0.32 μg/L；P = 0.007），而血清25(OH)D的变化则相反（71.1、75.2、78.0和80.2 nmol/L；P = 0.0077）。

讨论

调整混杂因素后，我们发现血液中的铅和镉与认知衰退风险增加有关，而血清25(OH)D浓度与认知衰退风险降低有关。在微量营养素（即血清25(OH)D、红细胞叶酸）浓度较低的受试者中，重金属对认知功能的潜在负面影响更为明显。此外，我们还发现了剂量-反应关系

作者贡献

作者的责任如下——CL和JZ负责研究设计；CL进行研究、数据分析、统计分析并撰写文章；TS和HF审阅和编辑手稿；JZ对最终内容负主要责任；所有作者都阅读并批准了最终手稿。

数据可用性

本研究中使用的NHANES数据可在https://www.cdc.gov/nchs/nhanes/index.htm公开获取。

资助

作者声明本研究未获得任何资助。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

致谢

我们感谢国家卫生统计中心提供NHANES数据集的访问权限。