《American Journal of Kidney Diseases》：“A Change Is Gonna Come” to Treatment of Lupus Nephritis: A Review
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系统性红斑狼疮性肾炎（LN）治疗研究进展及新疗法探索。传统免疫抑制疗法如糖皮质激素联合霉酚酸酯仍为标准，但靶向B细胞（如利妥昔单抗）、T细胞（伏立诺他）及补体系统的新药显示潜力。未来需优化治疗策略以减少长期副作用并提高疗效。
Niraj B. Desai | Casey Gashti | William L. Whittier
克利夫兰大学医院医学中心，凯斯西储大学医学院，俄亥俄州克利夫兰
系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性、多器官的自身免疫性疾病，其中狼疮性肾炎（LN）影响了高达60%的患者。早期诊断和治疗对于保护肾功能至关重要。随着对LN免疫病理机制理解的深入，个性化治疗策略的发展为通过针对不同免疫学和组织病理学特征的干预措施来改变疾病管理带来了希望。在这篇综述中，我们讨论了针对增殖性和膜性LN的现有和新兴疗法，重点介绍了针对LN潜在机制的治疗策略。糖皮质激素联合细胞毒性药物或霉酚酸酯（MMF）仍然是标准治疗方案，但针对B细胞（例如贝利木单抗和奥比奴单抗）和T细胞（例如伏氯孢素）的新疗法已被证明具有作为附加治疗的疗效。新型疗法如补体和细胞因子抑制剂正在临床前和临床试验中进行评估。尽管维持治疗仍以MMF为主，但序贯诱导治疗与维持治疗之间的界限日益模糊，同时出现了减少长期疾病和药物毒性以改善缓解率和复发率的新策略。
章节摘录
III型、IV型或III/IV混合型狼疮的免疫抑制治疗
在20世纪50年代和60年代，通过肾活检特征证实严重的LN是一种炎症性疾病；鉴于患者因肾衰竭几乎全部死亡，糖皮质激素的使用成为救命手段。14目前针对伴有或不伴有膜性病变的III型或IV型LN的治疗指南建议将糖皮质激素作为整体诱导治疗的一部分。15糖皮质激素治疗方案在剂量、给药途径和减量方面存在很大差异。
针对B细胞和浆细胞
B细胞生物学异常以及调节其存活和成熟的因素在SLE的发病机制中起着核心作用。B细胞激活因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）是能够与跨膜激活剂和钙调节剂及环孢素配体相互作用蛋白（TACI）以及B细胞成熟抗原（BCMA）等受体结合的细胞因子。26这些相互作用促进了B细胞的存活以及未成熟前体向成熟细胞的转化。针对T细胞和共刺激通路
针对T细胞表面表达的分子并调节其信号通路也是管理LN的治疗策略。SLE中的T细胞在功能和表型上均存在异常，与健康个体相比其激活阈值较低。50它们通过刺激B细胞的分化、增殖和成熟以及支持自身抗体的类别转换，在自身抗体的产生中起着关键作用。
新型治疗靶点
多种针对促炎细胞因子环境、IFN受体、补体级联反应、激酶信号通路和Fc受体的新型LN疗法正处于II期和III期临床试验阶段（表2）。未来几年这些试验的结果，以及可能基于对疾病发病机制更深入理解的新疗法，可能会改变增殖性LN患者的治疗格局。
血清中IFN水平升高以及干扰素调节因子的表达增加
孤立性膜性狼疮（V型）的免疫抑制治疗
孤立性或纯膜性狼疮性肾病（ISN/RPS V型，LMN）在SLE患者的肾活检中占10%至20%。2在所有类型的LN中，LMN通常在血清学上较为静止，因此可能难以与其他形式的非PLA2R（磷脂酶A2受体）抗体相关膜性肾病区分开来。某些组织学特征，如“全屋”免疫荧光模式、内皮下和上皮下免疫聚集物以及/或管状结构变化，有助于诊断LMN。
免疫抑制维持治疗
在初始强化免疫抑制后，治疗目标转向延长肾脏反应时间、维持疾病静止状态，并在最小化长期免疫抑制毒性的同时降低LN复发风险。Contreras等人于2004年的一项研究表明，静脉注射环磷酰胺后联合使用AZA或MMF比每季度一次静脉注射环磷酰胺更有效，且MMF组的复发率最低。
结论
对SLE和LN发病机制的更深入理解带来了大量治疗药物的涌现，为更有效和针对性的治疗带来了希望。尽管取得了显著进展，但将有前景的临床前发现转化为良好的临床结果仍然具有挑战性。即使是最积极的 triple therapy 建议也主要关注eGFR的稳定和蛋白尿的减少，而不是消除持续的炎症或实现SLE的根治。
文章信息
作者的全名和学术学位
Niraj B. Desai，医学博士；Casey Gashti，医学博士；William L. Whittier，医学博士。
支持
无。
财务披露
Whittier博士曾担任诺华公司资助的狼疮性肾炎试验的主要研究者，并在葛兰素史克公司的顾问委员会任职。其他作者声明没有相关的财务利益。
同行评审
本文于2025年3月1日收到期刊邀请后开始撰写，由3位外部同行评审员进行评估，并得到了副主编和助理主编的直接编辑意见。
