综述：关于如何最佳使用生物制剂以实现重度哮喘的病情缓解所获得的经验教训

《Annals of Allergy, Asthma & Immunology》：Lessons learned regarding optimal use of biologics to achieve disease remission in severe asthma

严重哮喘因T2靶向生物制剂应用，临床缓解成为可能，但缺乏统一定义。生物制剂可减少急性加重和糖皮质激素暴露，但临床缓解率仅少数。阻碍因素包括气道损伤和共病（如肥胖、焦虑）。早期生物制剂干预可能阻断T2炎症相关损伤，但需结合非T2机制治疗。生物学缓解（如炎症标志物阴性）与临床缓解协同评估或提升疗效。

　　

利亚姆·科伊尔（Liam Coyle）|P·简·麦克道威尔（P Jane McDowell）|利亚姆·G·希尼（Liam G Heaney）

英国贝尔法斯特女王大学医学院、牙科学院和生物医学科学学院Wellcome-Wolfson实验医学研究所

摘要

在过去十年中，随着针对T2细胞的生物疗法的引入，严重哮喘的管理方式发生了巨大变化。这使得治疗目标变得更加雄心勃勃，包括在治疗期间实现临床缓解。临床缓解的定义通常包括停止使用全身性皮质类固醇来控制疾病以及避免哮喘发作，但在所需的症状控制水平和最佳肺功能方面存在差异；一个统一的定义将有助于更好地理解在临床实践和研究中实现临床缓解的长期影响。研究表明，只有少数严重哮喘患者能够达到临床缓解，已经确定了几个关键障碍，其中包括与疾病相关的气道损伤（如高症状负担下的固定气流阻塞）以及由皮质类固醇毒性引起的并发症（如肥胖、焦虑和抑郁）。早期使用生物疗法被视为一种潜在的方法，可以在疾病和皮质类固醇相关损伤形成之前就解决T2细胞炎症问题。然而，生物疗法不应被视为万能药，适当的患者选择对于确保其最佳使用仍然至关重要。基于T2细胞生物标志物的疗法使临床医生能够将临床表现与潜在的生物学病因联系起来。结合非T2细胞驱动的疾病进行治疗的生物标志物导向疗法可能会提高临床缓解的达成率。相反，即使在治疗期间实现了临床缓解，持续存在的T2细胞炎症也会引发关于亚临床炎症长期影响的问题。

引言

哮喘是一种常见疾病，全球约有3亿人受到影响¹。它在表型和严重程度上都表现出异质性^{2, 3}。治疗通常是逐步进行的，主要围绕长效支气管扩张剂和吸入性皮质类固醇展开^{3, 4}。大多数患者对这些治疗策略有反应，但仍有小部分患者出现持续症状或哮喘发作，这些患者被归类为严重哮喘患者。根据欧洲呼吸学会（ERS）/美国胸科学会（ATS）的定义，“严重哮喘”是指“需要高剂量吸入性皮质类固醇加第二种控制药物才能防止病情失控，或者即使接受了这些治疗仍无法控制病情的哮喘”⁵。严重哮喘与更高的发病率和死亡率以及更高的医疗资源消耗和成本相关^{6, 7}。过去，这些患者的治疗选择有限，最终需要大量使用全身性皮质类固醇来控制病情⁸。虽然全身性皮质类固醇通常能有效控制症状和哮喘发作，但长期使用会带来显著的不良反应^{9, 10}。

对严重哮喘病理生理学的深入了解促使人们开发出了针对2型细胞因子通路相关因子的单克隆抗体¹¹。在过去十年中，这些生物疗法的出现使严重哮喘从一种依赖口服皮质类固醇（OCS）的难治性疾病转变为一种可以通过减少发作次数^12-16和降低OCS使用量^{15, 17-21}来控制的疾病。在这种新可能性下，人们开始考虑是否可以通过这些疗法实现疾病的缓解²²。本文探讨了临床缓解的定义，并评估了使用生物疗法实现这一状态的的证据。我们讨论了实现缓解的潜在障碍以及克服这些障碍的策略，同时还将讨论生物缓解的概念以及T2细胞和非T2细胞驱动的疾病的作用。

定义临床缓解

几十年来，缓解一直是其他炎症性疾病的治疗目标。对于普通公众来说，这个术语最常与恶性肿瘤联系在一起，其最早在医学上的应用记录是与白血病相关²³。在慢性炎症性疾病的背景下，该术语最早用于描述类风湿性关节炎，可追溯到1948年²⁴。一般来说，医学中的“缓解”指的是“疾病症状减轻的状态或时期”²⁵。

谁能够实现临床缓解？

在Shackleford等人的荟萃分析中，尽管临床缓解的具体定义存在差异，但评估的关键组成部分是一致的，可以分为三组分和四组分定义（图2），其中三组分定义不包括肺功能⁶²。八项研究至少使用了一种三组分定义，25项研究至少使用了一种四组分定义⁶²。大多数研究评估了12个月内的临床缓解情况

气道损伤

三期哮喘研究表明，生物疗法的主要益处在于减少哮喘发作和减少全身性皮质类固醇的使用^{12, 16, 64-66}。进一步的研究表明，肺功能也得到了改善，尤其是对于那些T2细胞生物标志物水平较高的患者，而那些通过上游靶点TSLP抑制IL-13信号传导的疗法（如dupilumab和tezepelumab）效果更显著^{67, 68}。然而，生物疗法只能改善由T2细胞炎症引起的肺功能

皮质类固醇的后果

全身性皮质类固醇的使用与多种并发症相关，包括抑郁、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和骨质疏松症^{9, 10}。较低的临床缓解率与持续使用OCS有关，这表明患者的病情更为严重且对治疗更抵抗，从而需要更多的皮质类固醇，导致更大的毒性。然而，其中一些并发症也与哮喘控制不良独立相关。抑郁和哮喘之间存在双向关联⁷⁵

早期干预以提高临床缓解率

气道损伤和皮质类固醇相关并发症与低缓解率之间的关联提示，早期使用有效的非皮质类固醇疗法（生物疗法）可能有助于提高临床缓解的达成率。长期哮喘发作且控制不佳可能导致由于慢性炎症和累积性全身性皮质类固醇暴露而引起的气道损伤^{10, 87}

迈向完全缓解

目前的临床缓解定义基于可检测的疾病临床表现，而不是直接测量疾病活动度，因此使用这些综合定义的长期结果仍有待观察²²。Menzies-Gow等人还提出了“完全缓解”的概念，它不仅包括临床缓解的特点，还包括气道炎症和支气管高反应性的消失²²。

其他炎症性疾病也有类似的情况

生物缓解与临床缓解的比较

最近有人比较了使用生物疗法治疗的严重哮喘患者中生物缓解和临床缓解的达成情况。McDowell等人对英国严重哮喘登记册（UKSAR）中的一组778名成年患者进行了回顾性分析，这些患者在基线和治疗一年后接受了首次生物疗法¹⁰²。其中88%（692/778）患者接受了抗IL5或抗IL-5R疗法

非T2细胞驱动的疾病

到目前为止，本综述主要关注T2细胞炎症作为严重哮喘临床表现的驱动因素，因为现有的生物疗法正是针对这一过程的。然而，人们普遍认识到，在哮喘的不同严重程度中还存在非T2细胞机制^{114, 115}。一般来说，非T2细胞哮喘是指在没有T2细胞炎症的情况下仍然存在的疾病，通常表现为T2细胞水平较低

结论

在过去十年中，严重哮喘的治疗方式发生了巨大变化。临床缓解已经从一个难以实现的理想状态转变为在临床实践中可以实现的实际治疗目标，尽管目前只有少数患者能够达到这一目标。研究人员正在努力达成一个普遍认可的临床缓解定义。研究表明，生物疗法的使用推动了这一目标的实现，并促进了在T2细胞疾病早期进行干预

关键信息

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  生物疗法改善了严重哮喘的治疗效果。
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  临床缓解现在是一个现实的治疗目标，尽管目前还没有一个被普遍认可的统一定义。
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  只有少数严重哮喘患者能够通过生物疗法实现临床缓解
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  需要进一步研究来确定早期使用生物疗法是否能够提高临床缓解率。
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  将生物缓解和临床缓解的达成情况结合起来作为评估结果可能更有意义

资金来源

无。

利益冲突

PJMcD报告称从GSK和AZ获得了演讲酬金；曾在GSK和AZ的顾问委员会任职，并从AZ和GSK获得了参加教育会议的资助。LGH曾参与由Amgen、AstraZeneca、Boehringer Ingelheim、Chiesi、Circassia、Hoffmann la Roche、GlaxoSmithKline、Novartis、Theravance、Evelo Biosciences、Sanofi和Teva支持的会议，并从MedImmune、Novartis UK和Roche/Genentech获得了资助

参考文献

• 1
  Miligkos M, Oh J, Kwon R, Konstantinou G, Kim S, Yon DK, 等. 各年龄段哮喘的流行病学。Ann Allergy Asthma Immunol. 2025;134(4):376–84 e13.
• 2
  Fuhlbrigge AL, Sharma S. 解析哮喘的异质性：识别哮喘亚型。J Allergy Clin Immunol. 2025;156(1):41–50.
• 3
  GINA. 全球哮喘倡议。2024年全球哮喘管理和预防策略。更新于2024年5月。网址：www.ginasthma.org
• 4
  Fowler SJ, Sinha I, Doyle M, Joseph S, Mariani A, Sands T,