《Annals of the Rheumatic Diseases》：Efficacy and safety of mufemilast in patients with Beh?et’s syndrome: a phase 2 randomised clinical trial
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为解决贝赫切特综合征（BS）患者复发性口腔溃疡治疗选择有限、现有PDE4抑制剂胃肠道耐受性不佳等问题，研究人员开展了一项关于新型选择性PDE4抑制剂Mufemilast的II期随机对照试验。结果显示，与安慰剂相比，每日两次口服45 mg或60 mg Mufemilast可显著降低12周内口腔溃疡数量的曲线下面积（AUC），显著改善疼痛评分，并加速溃疡愈合，其安全性良好，PDE4相关不良事件（AEs）多为轻中度且可自行缓解。这为BS相关口腔溃疡的治疗提供了一种有前景的新选择，其III期临床试验正在进行中。
在风湿免疫病领域，有一种被称为“丝绸之路病”的复杂疾病——贝赫切特综合征（Beh?et’s syndrome, BS）。这是一种病因未明的慢性、复发性系统性血管炎，可累及全身多个器官，其标志性症状便是反复发作、令人痛苦不堪的口腔溃疡。这些溃疡不仅影响进食和言语，还严重损害患者的生活质量。对于这种恼人的症状，秋水仙碱是推荐的一线治疗药物，但其疗效存在争议。而其他二线免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、沙利度胺、肿瘤坏死因子α抑制剂等，虽有效但可能带来更多潜在风险。近年来，磷酸二酯酶4（Phosphodiesterase 4, PDE4）抑制剂阿普斯特（Apremilast）的出现为治疗带来了新希望，并已获美国FDA和欧洲EMA批准用于治疗BS相关口腔溃疡。然而，其胃肠道不良反应（如恶心、腹泻）在真实世界中导致较高的停药率，限制了其广泛应用。那么，能否找到一种疗效更好、耐受性更佳的PDE4抑制剂呢？这正是北京大学人民医院风湿免疫科等单位的研究人员试图解答的问题。为此，他们开展了一项II期随机对照临床试验，评估了一种新型口服、小分子选择性PDE4抑制剂——Mufemilast，在治疗BS患者活动性口腔溃疡方面的疗效与安全性。该研究成果发表在风湿病学领域的顶级期刊《Annals of the Rheumatic Diseases》上。
为了回答上述问题，研究人员采用了一种严谨的随机、双盲、安慰剂对照的试验设计。本研究在中国29个中心进行，共招募了90名根据2013年国际贝赫切特病诊断（分类）标准确诊、并且伴有活动性口腔溃疡的BS患者。这些患者被随机分配到Mufemilast 45 mg组、60 mg组或安慰剂组，口服给药，每日两次，持续12周。研究的主要终点是基线至第12周口腔溃疡数量的曲线下面积。安全性评估在所有接受至少一剂研究药物的患者中进行。在统计方面，使用协方差分析等模型对主要和次要终点进行分析。
一、 患者特征
90名患者被随机分配到Mufemilast 45 mg组（n=29）、60 mg组（n=31）和安慰剂组（n=30）。三组患者的基线人口统计学和疾病特征相似，包括口腔溃疡数量、疼痛视觉模拟评分（VAS）、贝赫切特病当前活动指数（BDCAF）等，表明随机化分组均衡。
二、 疗效结果
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主要终点：与安慰剂组相比，Mufemilast治疗组在12周内口腔溃疡数量的曲线下面积（AUC0-12）显著降低。45 mg组和60 mg组的最小二乘均值差异分别为-104.8和-142.5，两组均有统计学意义（P < 0.001）。
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次要终点：
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溃疡数量与疼痛：在第12周，与基线相比，Mufemilast治疗组的口腔溃疡数量减少更显著（45 mg组减少2.8个，60 mg组减少2.9个），口腔溃疡疼痛VAS评分改善也更明显。
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溃疡愈合与缓解：
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Mufemilast显著缩短了达到口腔溃疡完全缓解（无溃疡）的时间。45 mg组和60 mg组的中位时间分别为16天和15天，而安慰剂组则无法估算中位时间。
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在第6周达到完全缓解并维持至少6周的患者比例，Mufemilast组（45 mg组28%，60 mg组39%）显著高于安慰剂组（3%）。
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在第12周达到口腔溃疡完全缓解的患者比例，Mufemilast组（45 mg组38%，60 mg组45%）也高于安慰剂组（17%）。
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生活质量与疾病活动度：Mufemilast 60 mg组患者在多维健康评估问卷（MDHAQ）的疼痛维度评分上有显著改善。其他终点如BDCAF、伯明翰血管炎活动评分（BVAS）、健康调查简表（SF-36）等，治疗组与安慰剂组间未观察到显著差异。
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安慰剂转换效应：在12周后，安慰剂组患者转换使用Mufemilast，其口腔溃疡数量和疼痛评分也出现了类似治疗组的快速下降。
三、 安全性结果
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总体安全性：Mufemilast总体耐受性良好。最常见的不良事件是已知的PDE4抑制剂相关副作用，主要包括恶心、头痛、腹泻、上呼吸道感染和呕吐，这些事件多为轻度，且在用药第一周内自行缓解。
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严重不良事件：在试验期间，未报告与药物相关的严重不良事件。仅有一例严重治疗期出现的不良事件（TEAE）（红斑），被评估为与研究药物无关。
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停药率：因不良事件导致的停药率较低（45 mg组6.9%，60 mg组6.7%，安慰剂组3.3%），且停药相关的不良事件多为轻中度。
结论与讨论
本研究的主要结论是，在伴有口腔溃疡的贝赫切特综合征患者中，与安慰剂相比，每日两次口服45 mg或60 mg剂量的新型选择性PDE4抑制剂Mufemilast，能够显著减少口腔溃疡数量、改善溃疡疼痛、并促使更多患者更快达到无溃疡缓解，且表现出可接受的安全性特征。研究选择曲线下面积作为主要终点，能够更有效地捕捉BS口腔溃疡反复发作的病程特点。Mufemilast 60 mg剂量在疗效上显示出优于45 mg剂量的趋势，但两者在安全性方面相似。未来研究需要进一步评估以确定BS患者的最佳治疗剂量。
研究人员在讨论中指出，Mufemilast起效迅速（最早在第3天观察到效果），且无需剂量递增滴定，这为患者提供了便利。与历史数据中的阿普斯特相比，Mufemilast表现出更大的治疗效果（曲线下面积差异更大），且与PDE4抑制剂相关的胃肠道不良事件多为轻度和自限性，未导致因胃肠道事件而停药的情况，提示其可能具有更好的耐受性。然而，该研究也存在一些局限性，包括样本量较小、治疗持续时间较短（部分患者因试验提前终止而停药），以及对于口腔溃疡以外的BS表现（如生殖器溃疡、皮肤病变、关节受累）的疗效评估因病例数不足而未显示出显著差异，这些都需要在未来更大规模、更长周期的III期临床试验（NCT06145893）中进行验证。此外，本研究使用的诊断标准（ICBD 2013）与部分既往研究（ISG标准）不同，但事后分析显示，在符合ISG标准的亚组患者中，Mufemilast的治疗效果同样显著。
综上所述，这项II期随机对照临床试验成功达到了其主要终点，为Mufemilast治疗贝赫切特综合征相关口腔溃疡的有效性和安全性提供了有力的初步证据。这不仅为临床医生和患者带来了一种充满希望的新治疗选择，也为后续III期临床试验的开展奠定了坚实的基础，有望在未来改善BS患者的生活质量。
