《Frontiers in Oncology》：A real-world 10-year follow-up analysis of survival and safety of CD20-targeted therapy in patients with Waldenstrom macroglobulinemia
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本文为一项来自中国福建省的单中心、10年随访（2014-2024年）真实世界研究，旨在评估四种以利妥昔单抗为基础的CD20靶向化疗免疫方案（FCR、BR、R-CHOP、RTX单药）在华氏巨球蛋白血症（WM）患者中的长期疗效与安全性。研究发现，FCR方案总生存期（OS）最长，但≥3级不良事件（AE）发生率最高；RTX单药安全性最佳，但疗效有限。研究结论支持根据患者年龄、共病、耐受性及疾病风险进行个体化治疗选择，为在当前BTK抑制剂时代，传统化疗免疫方案的价值提供了重要临床参考。
研究背景
华氏巨球蛋白血症是一种罕见的B细胞淋巴瘤，以骨髓淋巴浆细胞浸润和血清免疫球蛋白M（IgM）异常升高为特征，好发于老年人群，临床表现具有高度异质性。传统化疗及免疫调节药物疗效有限，且存在累积毒性、高复发及继发恶性肿瘤风险。鉴于WM的惰性但不可治愈性，许多患者会在漫长病程中接受多线治疗，治疗相关毒性的累积负担巨大。大多数关键临床试验在西方人群中进行，而关于以CD20为靶点的化疗免疫疗法在亚洲人群中长期生存和安全性的真实世界数据匮乏。此外，在中国许多地区，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂等新型药物历来可及性有限。在此背景下，本研究进行了一项为期10年的单中心回顾性研究，旨在描述中国WM患者接受以CD20为基础的治疗方案的长期生存、治疗模式和毒性。
材料与方法
研究纳入了2014年1月至2024年1月在福建医科大学附属协和医院诊断并接受CD20基础化疗免疫治疗的128例连续WM患者。根据治疗方案不同，患者被分为四组：氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗（FCR组，n = 50）、苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR组，n = 58）、利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松（R-CHOP组，n = 12）以及利妥昔单抗单药治疗（RTX组，n = 8）。治疗方案的选择基于医生对患者年龄、合并症负担、国际WM预后评分系统（IPSSWM）风险、肿瘤负荷（IgM水平、骨髓浸润、淋巴结肿大）及虚弱状况的综合评估。
结果分析
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基线特征：四组患者在诊断年龄、脾肿大、淋巴结肿大、骨髓浸润等基线特征上存在显著差异。R-CHOP组患者具有最高的中位血清IgM水平和最大的骨髓受累比例。IPSSWM风险类别的分布在四组中也存在差异，BR和R-CHOP组中高风险患者比例更高，这可能反映了临床实践中对高风险患者更倾向于选择强化疗方案。
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临床疗效：FCR组在四组方案中达到最高的治疗反应。其总体客观缓解率（ORR）为90.0%，完全缓解（CR）率为30.0%，均高于其他组。BR和R-CHOP方案在较高风险疾病患者中显示出中等疗效。但BR组表现出相对较高的复发率，而R-CHOP组则与显著更高的毒性负担相关。
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生存评估：FCR组的总生存期（OS）为（75.86 ± 22.05）个月，显著优于其他各组。其无进展生存期（PFS）为39.3个月，但组间差异无统计学显著性。
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安全性分析：四组治疗安全性存在显著差异。FCR组≥3级不良事件（AE）发生率最高（60%），主要为骨髓抑制（50%），包括白细胞减少（46%）和血小板减少（40%）。R-CHOP组骨髓抑制和感染风险（41.7%）更为突出。相比之下，RTX组显示出最佳的安全性，≥3级不良事件率为25%，但其疗效有限，提示适用于老年或耐受性差的患者。
讨论
本研究揭示了四种治疗方案在疗效和毒性特征上的差异，支持个体化治疗。FCR方案似乎最适合年轻、低风险、体能状态良好的患者，但其高发的长期骨髓抑制风险需仔细权衡利弊。BR方案可作为许多中危患者的有效一线选择。利妥昔单抗单药治疗可能适用于无法耐受强化疗免疫治疗的老年或虚弱患者。R-CHOP方案则保留给肿瘤负荷较高或具有侵袭性临床特征的特定患者。
当前，WM的治疗格局在过去十年中已发生重大变化。最新的指南推荐BTK抑制剂（如泽布替尼或伊布替尼，联合或不联合利妥昔单抗）作为许多有症状WM患者（尤其是一线和复发/难治性）的优选方案。这些药物与传统化疗免疫疗法相比，已显示出高缓解率、持久的疾病控制及总体上良好的毒性特征。然而，BTK抑制剂在中国的可及性正在逐步推广，但在不同地区仍存在差异，来自亚洲人群的长期真实世界数据仍然相对稀少。因此，本研究以FCR、BR、R-CHOP和利妥昔单抗单药治疗为主的单中心队列，为在BTK抑制剂广泛可用前接受治疗或不适合持续BTK抑制的患者，提供了一个重要的生存和安全性结果基准。
结论
总之，在这项为期10年的单中心真实世界队列中，基于CD20的化疗免疫疗法在WM患者中实现了持久的疾病控制和可接受的长期安全性。FCR、BR、R-CHOP和利妥昔单抗单药疗法在疗效和毒性特征上的差异，支持了需考虑患者年龄、合并症和耐受性的个体化治疗方法。在当前BTK抑制剂方案日益普及的时代，本研究结果为接受或继续接受基于CD20的化疗免疫疗法的患者（特别是在无法获得或禁忌使用新型药物的环境下）的生存和安全性结局提供了有用的基准。本研究的关键局限性包括其单中心回顾性设计、潜在的选择偏倚、R-CHOP组和利妥昔单抗单药组样本量较小、基线特征（如IPSSWM评分和CXCR4突变状态）的组间异质性，以及缺乏前瞻性收集的患者报告结局或经过验证的生活质量评估工具。未来的多中心前瞻性研究，需纳入系统性分子谱分析和BTK抑制剂策略，以及标准化的患者报告结局，以完善风险适应性的治疗策略，优化WM患者的长期管理。
