《Natural Products and Bioprospecting》：Nature meets machine: the AI renaissance in natural product drug discovery
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这篇综述全面探讨了人工智能（AI）如何革新传统天然产物（NP）药物发现流程。文章系统分析了NP研发面临的瓶颈（如结构复杂性、重复发现、可扩展性差），并指出机器学习（ML）、自然语言处理（NLP）和深度学习等AI技术，正从数据挖掘、虚拟筛选、基因组学和化学信息学等多个层面，为NP研究注入新动能。AI与NP的协同，并非替代，而是构建了一个高效、可扩展且更具洞察力的探索框架，旨在加速从自然界中发掘新型治疗药物。
自然界的化学多样性一直是人类药物发现的基石，紫杉醇、青蒿素等里程碑式的疗法皆源于此。然而，尽管成就斐然，基于天然产物的药物发现在过去几十年间却逐渐式微。这背后是传统研发流程所面临的一系列顽固瓶颈：天然产物结构异常复杂，富含多个立体中心和高官能团密度，使得其结构解析与化学合成极具挑战；生物活性成分在天然材料中含量极低，提取困难且不可持续；高通量筛选（HTS）常受到复杂提取物的干扰，且“重复发现”已知化合物的问题消耗了大量资源。此外，许多天然产物展现出的多靶点药理学特性，在带来治疗复杂疾病潜力的同时，也使得其作用机制研究和靶点去卷积变得异常困难。
传统的天然产物药物发现管线通常始于生物材料的选择，接着是严谨的生物活性导向分离、活性成分的纯化，以及利用核磁共振（NMR）和质谱等技术的结构鉴定，最终进入先导物开发和临床前验证。这一流程耗时费力，亟需变革。
人工智能的崛起为应对这些长期挑战提供了互补性的方法框架。它并非要取代天然产物科学，而是作为一个协同学科，赋能对自然衍生化学多样性的更高效、可扩展和智能化的探索。
AI与机器学习重塑天然产物发现领域的工具
多种AI/ML算法正在被应用于解决天然产物研究的特定问题。图神经网络（GNNs）能够将分子表示为原子（节点）和化学键（边）构成的图，特别擅长捕捉天然产物复杂的拓扑结构，并已成功应用于药物-靶点相互作用预测和从头分子设计。为了提升模型的可解释性，诸如子结构掩码解释（SME）等技术应运而生，它们能识别出对模型预测贡献最大的化学子结构，为化学家提供类似推理的见解，支持结构-活性关系（SAR）优化。
Transformer模型，最初为自然语言处理（NLP）而开发，通过自注意力机制捕获序列中的长程依赖关系。在化学领域，类似MolBERT和ChemBERTa的模型通过学习简化分子线性输入系统（SMILES）字符串的化学语义，能够进行SMILES到生物活性的预测。跨模态Transformer更能同时处理化学结构（如SMILES或分子图）和生物活性的文本描述，这特别有利于从民族药理学文献中挖掘结构-活性关系。
变分自编码器（VAEs）等生成式深度学习模型，能够将化学结构编码到连续的潜空间中，并从中生成新颖的分子。例如，天然产物导向的变分自编码器（NP-VAE）专门针对天然产物库的大尺寸、高度支化和立体化学丰富的特点进行了训练，能够生成保持复杂三维框架且优化了类药性（QED）等性质的类天然产物新结构。
面向AI的天然产物数据库与挖掘策略
高质量、标注良好的数据库是AI/ML模型发挥效用的基石。全球天然产物社会分子网络（GNPS）是一个社区管理的平台，用于沉积、分析和再分析天然产物提取物的串联质谱（MS/MS）数据，支持基于结构相似性的分子网络聚类，实现自动化的去重复和新化合物注释。天然产物活性与物种来源数据库（NPASS）则桥接了化学结构、生物活性（如IC50、EC50）和生物来源，为训练更具预测性和上下文感知能力的AI模型提供了丰富的元数据。开放式天然产物收集库（COCONUT）聚合了来自50多个来源的数据，包含超过73万个天然产物条目，支持结构、相似性和子结构搜索，是迄今最全面的通用开源天然产物数据库之一。
在数据提取方面，自然语言处理（NLP）和大型语言模型（LLMs）正成为从海量科学文献和传统医学典籍中挖掘知识的强大工具。经过生物医学领域（如BioBERT）或特定传统医学领域（如专门针对中医药文献训练的TCM-GPT）预训练的模型，能够高效地进行命名实体识别、关系抽取，从而从非结构化的历史文本中提取出天然产物-疾病关联信息，为发现候选化合物和确定优先研究目标提供依据。
AI赋能天然产物研发全流程
人工智能的影响贯穿了从源头到先导物的整个天然产物发现链条。在初始阶段，AI可以通过分析卫星图像和地理数据，预测生物多样性热点区域和特定药用植物的分布，辅助生物勘探。在实验室，AI能够优化提取工艺参数，并驱动自动化、高通量的提取与分馏平台。
在活性成分鉴定与优化环节，AI驱动的虚拟筛选可以快速从庞大的化合物库（包括虚拟库）中识别出有潜力的候选物。结合多任务学习的AI模型能够预测化合物的多靶点活性谱，这对于理解天然产物常有的多靶点药理学特性至关重要。在结构解析方面，机器学习算法能够协助解析复杂的核磁共振和质谱数据，甚至预测未知化合物的结构。
AI在应对天然产物药物发现的主要挑战（如化合物去重复、结构复杂性、多靶点药理学、知识产权限制和异构数据集整合）方面提供了多种解决方案。
AI指导基因组挖掘与合成规划
一个重要的前沿方向是利用AI挖掘生物合成基因簇（BGCs）这一“基因组暗物质”。antiSMASH是该领域的基础平台，使用基于规则和机器学习的方法来识别和注释细菌、真菌和植物基因组中的BGCs。DeepBGC则利用双向长短期记忆（BiLSTM）网络，在Pfam域序列上进行训练，能够改进对规则方法无法捕获的新类型BGC的检测。PRISM更进一步，不仅能预测BGC的存在，还能利用隐马尔可夫模型和化学逻辑预测其可能编码的化学产物结构。最新的研究尝试应用Transformer架构，学习生物合成装配线的“语法”，仅从基因组序列生成候选化合物结构，试图弥合基因组潜能与化学现实之间的鸿沟。
在合成化学方面，面对天然产物复杂的立体化学和敏感官能团，AI驱动的逆合成分析工具（如ASKCOS、RetroPath）正变得愈发强大。这些工具能够将目标结构分解为可行的合成步骤。针对天然产物，模型需要应对保留多步序列中的立体化学、整合生物催化转化以及为多官能团中间体设计保护基策略等特殊挑战。生成式模型（如Molecule Chef）将逆合成视为序列到序列的翻译问题，学习将目标结构“翻译”成合成前体。一个特别有前景的方向是AI规划生物-化学混合逆合成路线，结合发酵衍生中间体的酶催化精确性和化学修饰的灵活性，用于紫杉醇、青蒿素衍生物等复杂天然产物的半合成生产。
案例展望与未来范式
在抗生素和抗癌药物发现领域，AI-NP整合已展现出加速早期发现的潜力。例如，通过AI模型筛选天然产物库，可以快速识别出对耐药菌或特定癌症靶点有活性的新化合物。在传统医学现代化方面，AI能够帮助验证古老药方中的活性成分，阐明其科学基础，并发现新的适应症。
展望未来，量子机器学习、联邦数据生态系统和AI辅助的分子设计等新兴范式有望进一步拓展天然产物研究的疆界。量子机器学习可能以经典计算无法企及的方式模拟复杂的分子相互作用；联邦学习可以在不集中原始数据的前提下，跨机构、跨国家协作训练更强大的AI模型；而AI辅助的分子设计将能够更智能地生成兼具天然产物结构优势（如高三维复杂性）和优良类药性质的新分子实体。
验证、伦理与可持续性
在将AI预测转化为实际成果之前，对其模型进行严格的验证至关重要。这包括通过训练集、验证集和测试集划分来评估模型的泛化能力，使用准确率、精确率、召回率、F1分数、受试者工作特征曲线下面积（AUROC）和马修斯相关系数（MCC）等指标进行评估，并最终通过湿实验（如体外结合实验、活性测试）进行生物学验证。
此外，AI驱动的天然产物研究也需正视法律和伦理约束。专利性是一大挑战，因为天然存在的化合物本身通常不被视为发明。成功获取专利往往需要聚焦于新分离的化合物、新治疗用途、协同组合、创新配方或先进递送系统。同时，必须警惕“生物剽窃”风险，即未经原产地社区同意或公平补偿而利用其生物资源或传统知识。《生物多样性公约》和《名古屋议定书》等国际框架旨在规范遗传资源的获取与惠益分享。在数字化和全球化背景下，构建透明、尊重文化且可持续的合作伙伴关系，对于天然产物创新的公正前行不可或缺。
总而言之，人工智能与天然产物科学的融合标志着一个范式转变。通过克服数据、算法和验证方面的挑战，并建立伦理与可持续的合作框架，AI有潜力释放天然产物化学空间的全部价值，以前所未有的速度和精度带来下一代突破性疗法。这场“自然”与“机器”的联姻，正在复兴天然产物药物发现的黄金时代。
