《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Antimicrobial and antibiofilm actions of iridoids: a comprehensive mechanistic review
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本综述系统地探讨了天然产物环烯醚萜（Iridoids）在应对日益严峻的抗生素耐药性问题中的潜力。文章详细总结了这类化合物广泛的生物活性（如抗炎、抗氧化、抗微生物等），并重点阐述了它们通过破坏细胞膜、抑制核酸合成、干扰代谢通路、抑制细菌外排泵等多种机制发挥抗菌及抗生物膜作用，其结构多样性使其能够靶向多种微生物，为开发新型抗菌药物提供了有前景的策略。
在抗生素的过度使用导致耐药性发展的全球性健康威胁下，从天然产物中寻找新型抗菌药物已成为现代药物研发的重要方向。其中，环烯醚萜（Iridoids）这类天然化合物因其多样的生物活性而备受关注，本综述旨在全面探讨其作为抗微生物和抗生物膜剂的潜力与作用机制。
环烯醚萜的植物化学分类
环烯醚萜是一类高度氧化的单萜类化合物，其基本骨架为环戊烷并[c]吡喃。它们作为次级代谢产物广泛存在于被子植物中，尤其是在菊类植物分支中结构多样性极高。根据化学结构，环烯醚萜主要可分为四大类：环烯醚萜苷、裂环环烯醚萜苷、非苷类环烯醚萜以及双环烯醚萜。其中，环烯醚萜苷常与糖基结合，是许多药用植物（如车前草科、玄参科、唇形科植物）中的主要活性成分。裂环环烯醚萜，如橄榄苦苷（oleuropein），因其环戊烷环的开裂而通常表现出更强的生物活性，尤其是抗氧化和抗炎特性。非苷类环烯醚萜（如缬草三酯，valepotriates）脂溶性更高，可能具有更好的生物利用度。双环烯醚萜则是由两个环烯醚萜单元连接而成的二聚体，如钩果草中分离出的钩果草苷（cantleyoside），具有显著的镇痛和抗炎活性。
富含环烯醚萜的植物提取物的抗微生物与抗生物膜活性
大量研究评估了多种植物提取物及其分离的环烯醚萜单体对病原微生物的抑制效果。例如，从荆芥属（Nepeta）植物中分离的荆芥内酯（nepetalactone）及其差向异构体，对包括单核细胞增生李斯特菌和鼠伤寒沙门氏菌在内的多种细菌显示出极强的抗菌活性，其最小抑菌浓度（MIC）值甚至远低于标准抗生素链霉素。同样，从栀子（Gardenia jasminoides）等植物中发现的环烯醚萜，对铜绿假单胞菌等易形成生物膜的医院获得性感染病原体具有活性。研究表明，许多环烯醚萜单体，如车叶草苷酸（asperulosidic acid）、桃叶珊瑚苷（aucubin）及其苷元桃叶珊瑚苷元（aucubigenin）、獐牙菜苦苷（gentiopicroside）等，对革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌）和革兰氏阴性菌（如大肠杆菌）均表现出不同程度的抑制作用。值得注意的是，一些环烯醚萜的抗菌活性与其苷元形式密切相关，苷元往往比其糖苷形式活性更强，这可能与其更容易穿透细菌细胞膜有关。
分离的环烯醚萜化合物的抗微生物活性
除了植物粗提物，众多分离得到的单一环烯醚萜化合物被证实具有明确的抗菌和抗真菌潜力。例如，从Centaurium erythraea中分离的獐牙菜苦苷对粘质沙雷氏菌有显著活性。从Canthium subcordatum中分离的canthiumoside和linearin对金黄色葡萄球菌具有明显的抗菌作用。从Physochlaina physaloides中分离的physoaloside A和獐牙菜苦苷（swertiamarin）对蜡样芽孢杆菌、大肠杆菌等有抑制效果。从Scabiosa stellata中分离的双环烯醚萜7-O-咖啡酰基-sylvestroside I等对粪肠球菌和表皮葡萄球菌显示出较强的抗菌活性。特别值得关注的是，从地黄（Rehmannia glutinosa）中分离的环烯醚萜苷类，在体外能有效抑制金黄色葡萄球菌的生长，并在时间-杀菌实验中表现出快速杀菌效果。
环烯醚萜抗微生物和抗生物膜的作用机制概述
环烯醚萜的抗菌效力源于其复杂的双环结构，使其能够通过多种机制干扰微生物的生理过程。其核心作用机制可归纳为以下几点：
抑制微生物生长与破坏细胞膜完整性
许多环烯醚萜（如栀子苷、桃叶珊瑚苷）具有两亲性和亲脂性，能够嵌入微生物的细胞膜，破坏其结构完整性，增加膜通透性，导致细胞内物质外漏和细胞死亡。这种作用对细胞壁结构较简单的革兰氏阳性菌尤为有效。
抑制核酸合成
一些环烯醚萜（如马钱子苷、梓醇）能够直接与微生物DNA结合，改变其螺旋结构，或干扰RNA聚合酶活性，从而抑制DNA复制和RNA转录，最终阻止微生物增殖。
干扰代谢途径
环烯醚萜可以抑制微生物关键代谢途径中的酶，例如糖酵解或三羧酸循环中的酶，从而切断其能量来源，阻碍其生长繁殖。
抑制外排泵与调节耐药性
外排泵过度表达是细菌产生多重耐药性的重要机制。研究表明，某些环烯醚萜能够抑制这些外排泵蛋白的功能，增加抗生素在菌体内的蓄积浓度，从而逆转细菌的耐药性，使其对原有抗生素重新敏感。这为环烯醚萜与现有抗生素的联合用药提供了理论依据。
抑制关键酶
环烯醚萜可以抑制微生物生存所必须的特定酶。例如，抑制细菌的β-内酰胺酶，从而恢复β-内酰胺类抗生素的活性；或抑制真菌细胞膜关键成分麦角固醇的合成，破坏真菌细胞膜。
调节活性氧与氧化应激
部分具有酚类取代基的环烯醚萜可促进活性氧在微生物细胞内积累，破坏其氧化还原平衡，引发氧化应激，导致DNA、蛋白质和脂质损伤，同时可能抑制微生物的抗氧化酶系统，最终导致细胞死亡。
构效关系
环烯醚萜的生物活性与其化学结构密切相关。基本的环戊烷并吡喃环系是活性基础。C-5位的羟基取代、C7–C8位的不饱和键以及C-11位羧基的甲基化被报道可增强抗炎活性。苷元形式通常比其糖苷形式具有更强的抗菌活性，因为去糖基化增加了化合物的脂溶性和与靶标的相互作用能力。此外，立体化学也影响活性，例如顺式，反式-与反式，顺式-荆芥内酯的活性存在差异。对C-11位等关键位点进行适当的化学修饰，是优化环烯醚萜药物活性、提高选择性和成药性的重要研究方向。
未来展望与结论
环烯醚萜作为来源广泛的天然产物，在对抗抗生素耐药性方面展现出巨大潜力。它们多机制、多靶点的作用特点，特别是其抑制生物膜形成和逆转细菌外排泵耐药的能力，使其成为开发新型抗菌剂或抗菌增效剂的理想候选。未来的研究应深入探索其精确的分子作用机制，特别是在临床耐药菌株中的应用。同时，利用纳米递送系统改善其水溶性和稳定性，深入研究其与现有抗生素的协同作用，并进行系统的临床前及临床药效学与毒理学评价，对于推动环烯醚萜从实验室走向临床应用至关重要。通过结构优化和合理的联合用药策略，环烯醚萜有望为应对全球性的抗菌药物耐药危机提供新的有效解决方案。
