《MEDIATORS OF INFLAMMATION》：The TWEAK–HOIP–HuR Axis: A Novel Mechanism of AMPK Inactivation and Metabolic Reprogramming in Lupus Nephritis Mesangial Cells Hyperproliferation
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本研究发现，在狼疮肾炎（LN）中，TWEAK（肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导剂）通过E3泛素连接酶HOIP（HOIL-1互作蛋白）介导AMP活化蛋白激酶（AMPK）发生线性泛素化，导致其失活。AMPK活性受抑驱动RNA结合蛋白HuR（人类抗原R）出核，使其在胞浆中积累并稳定细胞周期蛋白Cyclin D1 mRNA，最终驱动系膜细胞（MCs）异常增殖，阐明了连接代谢失调与细胞周期紊乱的关键信号轴。
狼疮肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）最严重的临床表现之一，其肾损伤的一个关键驱动因素是肾小球系膜细胞（MCs）的过度增殖。本研究发现，来自LN患者的血清可显著诱导人肾小球系膜细胞（HMCs）的增殖，并上调其中肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导剂（TWEAK）的表达。在小鼠模型中，TWEAK敲低可抑制肾脏组织中增殖标志物Ki-67和细胞周期蛋白Cyclin D1的表达。使用重组人TWEAK蛋白（rhTWEAK）直接刺激HMCs证实，TWEAK可促进其增殖，但对细胞凋亡无显著影响，表明其效应集中于增殖调控。
深入机制研究发现，TWEAK刺激会导致AMP活化蛋白激酶（AMPK）的磷酸化水平（p-AMPKα）显著降低，即AMPK失活。与此同时，TWEAK促进了RNA结合蛋白人类抗原R（HuR）从细胞核向细胞质的穿梭转运，导致胞质HuR积累，而HuR的总表达量不变。胞质中的HuR能够结合并稳定其靶mRNA，其中Cyclin D1是一个主要靶点。TWEAK刺激后，Cyclin D1蛋白表达显著上调，这与观察到的细胞增殖表型相符，从而将HuR的核质穿梭与细胞周期进程联系起来。
研究进一步揭示了TWEAK诱导AMPK失活的上游机制。通过免疫共沉淀实验证实，TWEAK刺激增强了AMPK的线性泛素化修饰。这种修饰由线性泛素链组装复合物（LUBAC）的催化亚基HOIP（HOIL-1互作蛋白）介导。为了验证HOIP的功能，研究构建了稳定敲低HOIP的HMCs细胞系。结果显示，HOIP敲低可逆转TWEAK诱导的AMPK线性泛素化，恢复AMPK的磷酸化活性，并有效抑制TWEAK诱导的HuR出核转运。功能上，HOIP敲低显著减弱了TWEAK引起的HMCs过度增殖以及Cyclin D1的上调表达。
综上所述，本研究揭示了一条新的信号轴：TWEAK–HOIP–AMPK–HuR轴。TWEAK通过上调HOIP，介导AMPK发生线性泛素化并导致其失活；失活的AMPK进而驱动HuR从细胞核向细胞质转运；胞质中的HuR通过稳定如Cyclin D1等促增殖基因的mRNA，最终驱动系膜细胞异常增殖，参与LN的病理进程。这项工作不仅为理解LN中系膜细胞过度增殖的机制提供了新的见解，也提示HOIP和胞质HuR可作为潜在的治疗靶点。
