《Nature Medicine》：Bimagrumab plus semaglutide alone or in combination for the treatment of obesity: a randomized phase 2 trial
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本文报道了一项随机双盲2期临床试验，评估了靶向II型激活素受体（ActRII）的单抗Bimagrumab联合GLP-1受体激动剂司美格鲁肽（semaglutide）治疗成人肥胖的疗效与安全性。结果显示，高剂量联合治疗（bimagrumab 30 mg kg-1+ semaglutide 2.4 mg）在48周时减重效果（-17.8 kg）显著优于司美格鲁肽单药（-14.2 kg），并能在强力减少全身及内脏脂肪的同时，有效保存甚至增加去脂体重（lean mass）。这为肥胖治疗提供了“减脂保肌”的创新组合策略，有望改善传统减重疗法伴随肌肉流失的局限。
研究背景与机制
肥胖是一种以脂肪组织过多为特征的慢性疾病，预计到2035年将影响全球近33亿成年人。过多的脂肪组织，特别是内脏脂肪组织（VAT），会增加代谢性疾病和心血管疾病等并发症的风险。传统的热量限制减重（包括生活方式干预、药物和手术），其减重成分中约有25-40%是去脂体重（包括骨骼肌和内脏器官）。对于肌肉量偏低风险的肥胖患者，能够在最大程度减少脂肪量的同时保存骨骼肌的治疗方案可能更具益处。
Bimagrumab是一种全人源重组单克隆抗体，靶向II型激活素受体（ActRIIA和ActRIIB），可阻断内源性配体（如肌肉生长抑制素和激活素A）的结合。通过抑制ActRII-ALK4通路在骨骼肌中的信号传导，Bimagrumab能产生合成代谢效应，最初被开发用于治疗肌肉相关疾病。近年研究发现，ActRII-ALK7通路在脂肪组织中的信号传导是腹部肥胖的重要调节器。Bimagrumab通过阻断脂肪组织中的配体信号，可增加脂质动员和脂肪分解，从而减少脂肪量。此前一项在肥胖合并2型糖尿病患者中进行的2期研究显示，Bimagrumab治疗能显著减少全身脂肪量、VAT和肝内脂肪，同时增加去脂体重并降低糖化血红蛋白（HbA1c），证明了在减重期间实现脂肪和肌肉减少“解耦联”的可行性。
以司美格鲁肽为代表的肠促胰素疗法，主要通过调节能量平衡的中枢机制来降低食欲和食物摄入，从而减轻体重。临床前动物模型显示，Bimagrumab与司美格鲁肽或替尔泊肽（tirzepatide）等肠促胰素类药物联用，可增强减脂效果并保存肌肉量。本研究（BELIEVE试验）旨在成人肥胖患者中评估静脉注射Bimagrumab与开放标签皮下注射司美格鲁肽单用或联用的疗效与安全性。
研究设计与患者
BELIEVE是一项在美国、澳大利亚和新西兰26个中心进行的2期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。研究纳入了507名年龄18-80岁的成人肥胖患者（身体质量指数BMI ≥30 kg m-2，或BMI ≥27 kg m-2且至少伴有一种肥胖相关并发症，但排除糖尿病）。患者被随机分为9组（1:1:1:1:1:1:1:1:1），接受为期48周的治疗：安慰剂、Bimagrumab（10 mg kg-1或30 mg kg-1，每12周静脉注射一次）、司美格鲁肽（1.0 mg或2.4 mg，每周皮下注射一次）以及两者的各种组合。48周主要治疗期结束后，进入持续至72周的开放标签治疗延伸期。所有患者均接受每月咨询，遵循每日热量赤字约500大卡、蛋白质摄入≥1.2 g kg-1d-1的饮食建议，并进行每周至少150分钟的体育活动。
主要疗效结果
主要终点是第48周时体重相对于基线的绝对变化。
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在治疗策略估计量（treatment regimen estimand）分析中，第48周时，体重的平均最小二乘（LSM）绝对变化为：Bimagrumab 30 mg kg-1组-9.3 kg，司美格鲁肽2.4 mg组-14.2 kg，而高剂量联合组（Bimagrumab 30 mg kg-1+ 司美格鲁肽2.4 mg）达到-17.8 kg，安慰剂组为-3.3 kg（所有活性治疗组与安慰剂相比P<0.001）。高剂量联合组的减重效果显著优于司美格鲁肽2.4 mg单药（P<0.05）。
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在疗效估计量（efficacy estimand）分析中，体重减轻效果更为显著。到第72周，体重的LSM变化为：Bimagrumab 30 mg kg-1组-12.0 kg（-10.8%），司美格鲁肽2.4 mg组-16.5 kg（-15.7%），高剂量联合组-24.2 kg（-22.1%）。
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体重减少≥15%的参与者比例，在第48周时，Bimagrumab 30 mg kg-1组为23.3%，司美格鲁肽2.4 mg组为43.4%，高剂量联合组达到63.9%。到第72周，这一比例在高剂量联合组进一步提升至84.9%。
体成分与身体测量指标
体成分通过双能X线吸收法（DXA）评估，这是本研究的亮点之一。
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脂肪量：在治疗策略估计量分析中，第48周全身脂肪量的LSM百分比降幅，高剂量联合组（-33.7%）显著大于司美格鲁肽2.4 mg单药组（-21.1%，P<0.001）。到第72周（疗效估计量），全身脂肪量百分比降幅在高剂量联合组达到-45.7%，显著高于Bimagrumab单药（-28.5%）和司美格鲁肽单药（-27.8%）。脂肪量减少≥30%的参与者在第72周时，高剂量联合组的比例高达94.0%。
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去脂体重：结果清晰地展示了联合疗法“保肌”的优势。第48周，司美格鲁肽2.4 mg单药组的全身去脂体重显著减少（-6.9%），而Bimagrumab 30 mg kg-1单药组则略有增加（+1.1%）。所有联合治疗组去脂体重的减少幅度（-0.8%至-2.3%）均显著小于司美格鲁肽单药组（P<0.001），即更好地保存了肌肉。第72周的趋势类似。
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减重构成：第48周，减重中来自脂肪的比例（脂肪丢失指数），在Bimagrumab 30 mg kg-1组为100%，司美格鲁肽2.4 mg组为71.1%，而高剂量联合组为92.3%，表明联合疗法减去的重量绝大部分是脂肪。
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内脏脂肪：第48周，估计VAT的LSM百分比降幅，高剂量联合组（-43.8%）显著大于司美格鲁肽2.4 mg单药组（-24.5%，P<0.01）。到第72周，高剂量联合组的VAT降幅达-58.2%。
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腰围：第48周腰围的LSM绝对变化，高剂量联合组为-15.8 cm，效果优于各单药组。
代谢、炎症与功能指标
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血糖控制：在基线HbA1c≥5.7%（糖尿病前期）的参与者中，第48周实现血糖正常化（HbA1c<5.7%）的比例，联合治疗组（98%）高于司美格鲁肽组（85%）和Bimagrumab组（66%）。到第72周，联合治疗组该比例为100%。
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炎症标志物：高敏C反应蛋白（hsCRP）的降低在Bimagrumab包含组中更为明显。第48周，高剂量联合组的hsCRP降幅达-83.1%。
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脂代谢：Bimagrumab包含组在治疗早期出现总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高，但在包含司美格鲁肽2.4 mg的联合治疗组中，这些指标在后期回归基线附近。高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高和甘油三酯降低的趋势在联合组和司美格鲁肽单药组中相似。
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握力：Bimagrumab 30 mg kg-1+ 司美格鲁肽1.0 mg组在第48周握力增加最多（4.8 kg）。
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患者报告结局：包含Bimagrumab 30 mg kg-1的联合治疗组在体重对生活质量影响量表临床版（IWQOL-Lite-CT）躯体功能评分上的改善优于安慰剂组。
安全性与不良事件
总体安全性结果与两种药物已知的安全性特征一致。治疗期间出现的不良事件发生率在活性药物治疗组（91.1-98.2%）高于安慰剂组（74.5%）。严重不良事件发生率在可接受范围内，无死亡报告。
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Bimagrumab常见不良事件包括肌肉痉挛（通常是肌肉抽筋）、腹泻和痤疮。
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司美格鲁肽常见不良事件包括恶心、腹泻、便秘和疲劳。
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联合治疗组的不良事件特征与单药相似。所有因恶心导致的治疗中止（N=6）均发生在联合治疗组，而因肌肉痉挛导致的治疗中止（N=5）均发生在Bimagrumab单药治疗组。
实验室参数方面，Bimagrumab包含组出现平均肌酸激酶、碱性磷酸酶（ALP）一过性升高，血镁水平降低但维持在正常范围内，血清脂肪酶一过性升高。
讨论与结论
本研究证实，在肥胖成人中，采用激活素通路抑制剂（Bimagrumab）与肠促胰素（司美格鲁肽）联合治疗，可通过增强脂肪减少同时保存去脂体重，实现显著减重。尽管Bimagrumab单药减重效果略低于司美格鲁肽，但联合治疗在72周时的减重幅度（22.1%）和脂肪减少幅度（45.7%）均超越司美格鲁肽单药，并且减重成分中脂肪比例更高。联合治疗在显著减少内脏脂肪的同时，还带来了更大的hsCRP降幅和更高的脂联素水平，这可能对改善肥胖相关的炎症状态和代谢有益。
联合治疗的安全性特征与两种药物已知的安全性谱一致，未发现新的安全信号。肌肉痉挛是Bimagrumab单药组停药的主要原因，但在联合组中未导致停药。
该研究的优势包括全因子设计、使用DXA连续直接测量体成分、长达72周的治疗期等。局限性包括司美格鲁肽为开放标签、Bimagrumab为静脉给药、使用DXA而非核磁共振成像（MRI）直接评估肌肉体积和质量等。
总之，这项2期试验结果表明，Bimagrumab联合司美格鲁肽治疗72周可实现体重的大幅减轻，其安全性特征与两种药物已知的安全性一致。这些发现支持进一步开发Bimagrumab（单独或与肠促胰素疗法联合），以实现肥胖患者的最佳减重效果，即在增强脂肪减少的同时保存去脂体重。
