溶瘤型HSV-1介导的JAG1阻断可诱导胶质瘤衰老相关的分泌表型，从而增强巨噬细胞的活化作用，并促进西妥昔单抗介导的衰老细胞清除 可购买

《Cancer Research》：Oncolytic HSV-1–Mediated JAG1 Blockade Induces Glioma Senescence-Associated Secretory Phenotype to Increase Macrophage Activation and Cetuximab-Mediated Senolysis Available to Purchase

Oncolytic HSV-1治疗通过激活肿瘤微环境中Notch信号通路和骨髓抑制引发肿瘤进展，JAG1拮抗性病毒OD-0J1抑制肿瘤生长并诱导细胞周期阻滞（CDK1 downregulation），导致衰老和炎症因子释放，同时重编程巨噬细胞极化并增强抗体依赖性细胞毒性。

　　

摘要

溶瘤性HSV-1（oHSV）治疗在临床前癌症模型的肿瘤微环境（TME）中可诱导Notch信号通路并抑制骨髓细胞功能。在临床研究中，接受oHSV CAN-3110治疗的复发性高级别胶质瘤患者中，Notch配体JAG1的表达水平升高，且这与较差的预后相关。为了更好地理解JAG1在胶质瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中的信号传导机制，我们设计了一种JAG1拮抗剂oHSV（OD-0J1），并研究了其对TME中癌细胞和髓系细胞的影响。OD-0J1能够拮抗JAG1介导的Notch信号通路，并在无胸腺裸鼠和人源化小鼠中抑制肿瘤生长，这种效应依赖于肿瘤细胞中的Notch信号通路。基因组分析显示，OD-0J1处理可抑制CDK1的活性，从而激活G2/M细胞周期检查点。细胞周期停滞导致细胞衰老，同时伴随活性氧、p62蛋白水平的升高以及自噬体的积累和与衰老相关的β-半乳糖苷酶活性的增强。OD-0J1诱导的细胞衰老还增加了炎症趋化因子和损伤相关分子模式（DAMP）的产生，如IL-1β、HMGB1和细胞外ATP。将巨噬细胞与OD-0J1感染的肿瘤细胞共培养可刺激趋化性和促炎通路，并增强Fc受体的活性。通过对从肿瘤中分离出的F4/80⁺细胞进行单细胞RNA测序和流式细胞术分析，发现OD-0J1处理后，肿瘤支持性TAMs向炎症性巨噬细胞发生了转变。衰老细胞中EGFR活性的增强是细胞逃避死亡的一种机制，这为使用西妥昔单抗作为溶瘤剂提供了新的应用前景。联合治疗可降低EGFR信号通路活性，并诱导巨噬细胞介导的抗体依赖性细胞毒性，从而提高OD-0J1的抗肿瘤疗效。

意义：

在溶瘤病毒治疗的背景下利用JAG1拮抗作用可以重新调控肿瘤微环境中的巨噬细胞极化，这对提高肿瘤对抗体、溶瘤剂和双特异性T细胞（BiTE）疗法的敏感性具有广泛的意义。