组蛋白甲基转移酶KMT2D是抵抗去势治疗的前列腺癌中谱系可塑性和治疗反应的关键介导因子 现已可供购买

《Cancer Research》：The Histone Methyltransferase KMT2D Is a Critical Mediator of Lineage Plasticity and Therapeutic Response in Castration-Resistant Prostate Cancer Available to Purchase

去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中KMT2D通过调控AR和FOXA1染色质可及性维持AR低表达干细胞样亚型表型，并协同AP-1通路驱动肿瘤生长，联合抑制PI3K/AKT和KMT2D可抑制两种亚型CRPC细胞增殖。

　　

摘要

抗阉割前列腺癌（CRPC）的生长在很大程度上依赖于雄激素受体（AR），并且常常表现出过度活跃的PI3K信号通路，这主要是由于PTEN基因的丢失。抗AR疗法的治疗压力可以诱导细胞向不依赖AR的表型转变。最近，不同类型的AR独立CRPC被重新定义，其中类干细胞（SCL）亚型成为最常见的类型之一。阐明控制这些不同CRPC细胞状态的表观遗传机制可能为有效的联合疗法铺平道路。在这项研究中，我们发现组蛋白甲基转移酶KMT2D在建立染色质结构方面起着关键作用，这种结构对于招募AR和FOXA1转录因子（TF）是必要的，而这些转录因子在AR依赖的CRPC细胞系、患者来源的类器官以及患者样本中对于AR的转录输出至关重要。出乎意料的是，KMT2D维持了AR低表达的CRPC-SCL亚型的特征，并控制了AP-1转录因子（如FOSL1）的活性，后者是该亚型的主要调控因子。单细胞转录组学和染色质分析强调了KMT2D通过AP-1和FOXA1维持混合谱系细胞状态的作用。同时抑制PI3K/AKT和KMT2D可以减少前列腺癌细胞及患者来源类器官中的细胞增殖，无论是在CRPC-AR亚型还是CRPC-SCL亚型中都是如此。总体而言，这些结果揭示了KMT2D作为亚型特异性CRPC表观遗传环境的主要调节因子，对肿瘤生长和治疗反应具有重要影响。

图形摘要

查看大图 下载幻灯片