从α-氨基酮和尿素出发，通过绿色合成方法制备亚氨基-海丹酮：一种无需催化剂的三元反应

《Tetrahedron》：Green Synthesis of Imino-Hydantoins from α-Imino Ketones and Ureas: A Catalyst-Free, Three-Component Reaction

氨基水杨酸盐的绿色合成策略：开发了一种无需催化剂的一锅三组分反应，在室温下高效合成氨基水杨酸盐及其衍生物，展示克级合成和广泛底物适用性。

　　

Srinivasarao Yaragorla | Megavath Vinod

海得拉巴大学化学学院，Gachibowli，500046，特伦甘纳邦，印度

摘要

Hydantoins及其衍生物是重要的临床候选药物和已上市的药物。本文报道了一种高度简便、无需催化剂、原子经济且一步完成的三元反应策略，能够在室温下高产率地合成imino-hydantoins。此外，我们还能够在无催化剂的情况下，从α-酮醛和DMU合成hydroxy-hydantoins。该方法的克级合成及其通用性得到了很好的证明。

引言

Hydantoins或imidazilidine-2,4-diones是一些天然产物、临床候选药物和已上市药物中的重要结构单元。¹例如，苯妥英用于治疗癫痫，而尼鲁他胺则作为非甾体抗雄激素用于治疗前列腺癌。^1b同样，乙妥英、苯妥英钠和parazoanthine A也是其他重要的药物和天然产物（图1）。²除了药用价值外，多功能hydantoins还展现出光电特性。³因此，在过去几十年中，hydantoins的有机合成化学研究变得非常活跃。1861年，拜耳公司首次通过还原天然产物allantoin合成了hydantoin⁴，随后Urech⁵、Read⁶、Bucherer-Bergs⁷和Biltz⁸等人的经典合成方法也为此领域做出了重要贡献。由于hydantoins在合成化学和药物化学领域的高价值，开发催化合成方法的研究变得至关重要。⁹通常，hydantoins是通过尿素或异氰酸酯与适当的试剂在强酸或强碱的作用下（有时在共晶混合物中或通过微波照射等条件下）缩合得到的。^[1],[9]尽管有许多合成策略，但芳基乙二醛与尿素衍生物的缩合方法已经得到了很好的发展^[10],[11]，包括Foley及其同事最近提出的不对称合成方法（1a，方案1）。^10a

另一方面，α-亚胺酮（C-酰亚胺）由于其两亲性反应特性，被探索作为构建含氮化合物的潜在构建块。¹²我们的团队擅长利用可持续的Lewis酸催化剂（如钙盐）活化α-亚胺酮，并进一步通过亲核取代反应，将其与合适的亲电试剂反应，从而得到2-芳基吡咯、2-芳基吲哚、α-芳基亚胺酮、喹啉、α-氨基酮、α-硫酮、吡咯喹啉和苯并呋喃等化合物。¹³这些方法证明了α-亚胺酮在（3+2）环化反应中的三原子合成单元作用（1c，方案1）。相反，Keyong Lee及其同事报道了α-亚胺酮与胺类的有趣缩合反应，其中α-亚胺酮作为两碳合成单元用于合成5-氨基咪唑^1b，方案1。

基于这些背景，我们设想将α-亚胺酮（作为两碳合成单元）与尿素衍生物缩合可以生成氨基hydantoins。令我们惊讶的是，目前还没有关于从α-亚胺酮合成hydantoins的相关报道；而且，imino-hydantoins也尚未被制备出来。这一发现促使我们开发了一种一步完成、无需催化剂、在空气中进行的hydantoins合成方法。

结果与讨论

我们选择了

-甲氧基苯胺（1a）、

-溴苯乙二醛（2a）和1,3-二甲脲（DMU）作为模型底物来筛选反应条件（表1）。实验表明，为了获得更好的结果，需要将1a和2a在乙腈中室温下搅拌15分钟以生成α-亚胺酮（4aa）。然后加入DMU，继续反应45分钟，最终以89%的产率得到目标产物4a。任何偏离此步骤的操作都会影响反应结果。

结论

总结来说，我们成功开发并验证了一种简单高效的绿色合成方法，用于合成imino-hydantoins（4）和hydantoins（5）。该方法在室温下、开放容器中进行，使用容易获得的起始原料，仅需在乙腈中搅拌即可，无需任何催化剂。克级合成（1.45克）也得到了成功验证。总体而言，这种原子经济的方法具有广泛的底物适用性。

实验部分

一般说明：除非另有说明，所有试剂均来自商业供应商。反应在经过烘烤干燥的玻璃器皿中进行，并使用磁力搅拌器。需要加热的反应在油浴中进行。机械化学反应则在RETSCH Mixer Mill MM400中进行。研磨容器（体积为5毫升）和研磨球（直径5毫米）由不锈钢制成。反应通过薄层色谱（TLC）进行监测。

CRediT作者贡献声明

Megavath Vinod：撰写、审稿与编辑、验证、数据整理。 Srinivasarao Yaragorla：撰写初稿、监督、资源提供、方法设计、概念构思。

未引用的参考文献

[15]

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

SY感谢ANRF通过Grant No. SERB/OC/2023/000577提供的财务支持。MV感谢UGC-JRF和海得拉巴大学提供的奖学金和实验设施。