新型α2δ配体Crisugabalin（HSK16149）与普瑞巴林治疗纤维肌痛症的有效性与安全性比较：一项前瞻性、随机、开放标签、盲法终点（PROBE）研究方案

《Journal of Pain Research》：The Efficacy and Safety of Crisugabalin (HSK16149) in Fibromyalgia Patients: Protocol for a Prospective Randomized Open Blinded-Endpoint (PROBE) Study

本前瞻性、随机、开放标签、盲法终点（PROBE）研究方案，旨在直接比较新型钙离子通道α2δ配体Crisugabalin（HSK16149）与传统一线用药普瑞巴林，在治疗中度至重度纤维肌痛症（FM）患者中的疗效与安全性。研究假设Crisugabalin凭借更强的α2δ亚基结合亲和力，可能提供不劣于普瑞巴林的镇痛效果，同时具有更好的中枢神经系统安全性耐受谱，有望为FM治疗提供一种潜在的新型选择。

　　

纤维肌痛症（Fibromyalgia, FM）是一种以广泛性疼痛、疲劳、睡眠障碍、认知障碍、焦虑、抑郁和肌肉僵硬为特征的慢性、多因素疾病，是全球第三常见的肌肉骨骼疾病，对患者个人和社会都造成沉重负担。FM的管理需要结合非药物和药物策略的多模式方法。普瑞巴林（Pregabalin）是目前美国食品药品监督管理局（FDA）批准的唯一用于治疗FM的抗惊厥药，也是一线药物之一。它作为一种γ-氨基丁酸（GABA）类似物，通过与中枢神经系统电压门控钙通道的α2δ亚基结合，减少钙离子内流，从而抑制谷氨酸、去甲肾上腺素和P物质等兴奋性神经递质的释放。虽然临床试验表明普瑞巴林可显著减轻FM患者的疼痛和睡眠障碍，但其疗效并非对所有患者均等，并且与剂量限制性的中枢神经系统不良事件相关，包括嗜睡、头晕和口干，导致部分患者停药。这些局限性凸显了临床对疗效更佳、神经毒性副作用更小的新型钙通道阻滞剂的需求。

Crisugabalin（HSK16149）是一种与普瑞巴林类似的口服γ-氨基丁酸（GABA）类似物，同样作用于钙通道α2δ亚基。体外结合研究显示，Crisugabalin对α2δ亚基的结合亲和力是普瑞巴林的23倍，并且在动物模型中显示出相当或更高的治疗指数以及更少的中枢神经系统不良反应。在糖尿病周围神经性疼痛和带状疱疹后神经痛患者的随机临床试验中，Crisugabalin已显示出良好的镇痛效果和耐受性。然而，迄今为止，尚无研究探讨Crisugabalin在FM患者中的疗效，也缺乏Crisugabalin与普瑞巴林在慢性疼痛治疗中的直接疗效与安全性比较。

研究设计

为了填补这一知识空白，研究者设计了一项多中心、前瞻性、随机、普瑞巴林对照、开放标签、盲法终点（PROspective randomized Open Blinded-Endpoint, PROBE）研究，旨在直接比较Crisugabalin与普瑞巴林治疗FM的疗效和安全性。该研究计划在中国的10家医院开展，将纳入1116名符合2016年修订的2010/2011年FM诊断标准、基线平均每日疼痛强度在11点数字评定量表（Numerical Rating Scale, NRS）上≥4分的成年FM患者。研究方案已获得首都医科大学北京天坛医院机构审查委员会批准（批件号：KY2025-217-03），并已在ClinicalTrials.gov注册（注册号：NCT07196657）。

方法与干预

这是一项实效性研究，采用开放标签设计（即患者和主治医生知晓治疗分组），但结局评估者和数据分析师对治疗分组保持盲态。参与者将被以1:1的比例随机分配至Crisugabalin组或普瑞巴林组，接受为期12周的治疗。采用标准化的灵活剂量滴定方案：Crisugabalin（苯磺酸克利加巴林胶囊）起始剂量为20mg，每日两次，根据疗效和耐受性，可在1-2周后谨慎增至40mg，每日两次；普瑞巴林（普瑞巴林胶囊）起始剂量为每日150mg，分2-3次服用，根据反应和耐受性，以3-7天为间隔，每日剂量可逐步增加150mg，最大剂量为每日450mg。研究期间，将对合并镇痛治疗（如神经阻滞、针灸、新的认知行为疗法或结构化运动方案）进行严格限制，仅允许在筛选前至少4周已开始并保持稳定的既存非药物治疗。允许使用对乙酰氨基酚作为FM相关疼痛的救援药物，但剂量有限制。在整个研究过程中，将密切监测不良事件（Adverse Events, AEs）和症状。

研究结局

研究的主要结局指标是第12周时，患者基线平均疼痛强度降低至少50%的患者比例。次要结局指标涵盖了多个维度，旨在全面评估治疗效果，包括：第1、2、4、8、12周时的平均和最严重疼痛强度；研究药物剂量和救援镇痛药的平均每周消耗量；纤维肌痛影响问卷修订版（Revised FM Impact Questionnaire）；简明疼痛量表（Brief Pain Inventory）的严重程度和干扰程度分量表；36项简短健康调查（short-form 36 Health Survey）；患者整体印象变化量表（Patient Global Impression of Change Scale）；医疗结局研究睡眠量表（Medical Outcomes Study Sleep Scale）；贝克抑郁量表第二版（Beck Depression Inventory-II）；以及整个研究期间不良事件的发生率。这些指标的选择遵循了临床疼痛试验结局评估方法学、测量和疼痛评估倡议（Initiative on Methods, Measurement, and Pain Assessment in Clinical Trials, IMMPACT）的推荐，确保了对慢性疼痛核心领域的全面评估。

统计分析

样本量计算基于主要结局指标，假设普瑞巴林组的应答率约为35%，Crisugabalin组为45%（差异10%），在90%的检验效能和0.05的双侧I类错误率下，考虑到10%的脱落率，计算出总样本量为1116人（每组558人）。主要统计分析将遵循意向性治疗（Intention-to-Treat, ITT）原则，使用改良意向性治疗（modified Intention-to-Treat, mITT）人群和符合方案集（Per-Protocol）人群进行。主要结局（二分类变量）将采用卡方检验或Fisher精确检验进行组间比较。连续型变量将根据数据分布情况，采用_t检验或Mann-Whitney U检验。所有分析的统计学显著性水平设定为双侧P值<0.05。此外，研究还计划对主要结局进行多重填补法处理缺失数据，并进行一系列敏感性分析、预设亚组分析和探索性预测分析，以评估结果的稳健性和探索潜在的预测因素。

讨论与局限

本研究是首个直接比较Crisugabalin与普瑞巴林治疗FM的头对头随机试验。采用PROBE设计是为了在方法学严谨性和实际可行性之间取得平衡。由于两种研究药物的滴定方案不对称（Crisugabalin方案简化，普瑞巴林需多次调整），采用双盲双模拟设计会导致药片负担过重，可能影响治疗依从性。通过使用盲法终点评估和标准化的每日疼痛日记，旨在最大限度地减少开放标签可能带来的期望偏倚和报告偏倚。通过中心化、按中心分层的随机化方案，可以防止选择偏倚，确保混杂因素在两组间均衡分布。

然而，该研究方案也存在一些局限性。首先，开放标签设计本身存在引入实施偏倚或测量偏倚的风险，尽管通过盲法终点评估来减轻解释偏倚。其次，12周的治疗期足以评估短期疗效和安全性，但无法得出关于长期结局、依从性或持续效果的结论。此外，排除患有严重抑郁症的患者可能限制研究结果的普适性，因为抑郁症在FM患者中患病率很高。最后，由于缺乏针对FM的Crisugabalin剂量范围研究数据，本研究未预先设定正式的剂量-反应分析，这也是一个局限。

研究现状

本研究已于2025年9月30日开始招募受试者。截至本文稿提交时，研究正在积极招募中，已入组100名参与者。预计试验需要持续3年时间以达到1116名参与者的预设目标，计划于2027年8月31日完成。该研究有望为FM的临床管理提供新的指导，并可能通过评估新型化合物Crisugabalin，为这一具有挑战性的疾病扩展治疗选择。