《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》：Population pharmacokinetics of pyrazinamide and ethambutol in children with tuberculosis with or without HIV
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本研究旨在描述加纳结核病（TB）患儿中吡嗪酰胺（PZA）和乙胺丁醇（EMB）的群体药代动力学（PK）特征，探讨HIV合并感染对药物清除率的影响，并模拟评估世界卫生组织（WHO）推荐剂量与优化剂量在达成成人等效暴露（Cmax/AUC0–24）目标方面的表现，为儿童抗结核药物的精准给药提供依据。
研究背景
结核病（TB）是全球儿童发病和死亡的主要原因之一，而合并人类免疫缺陷病毒（HIV）感染会显著增加患病风险与严重程度。世界卫生组织（WHO）推荐的一线治疗方案HRZE（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇）中，吡嗪酰胺（PZA）是关键杀菌剂，乙胺丁醇（EMB）则主要起到保护利福平、防止异烟肼耐药的作用。然而，既往儿童抗结核药物的剂量（mg/kg）推荐曾与成人等同，可能导致暴露不足。虽然WHO在2010年更新了推荐剂量并提供了相应的固定剂量复方制剂（FDC），但在HIV高流行地区，药物暴露不足的问题仍然可能存在。
研究方法
本研究在加纳科门福·阿诺奇教学医院进行，纳入了85名接受至少4周一线抗结核治疗的儿童（41名单纯TB，44名TB/HIV合并感染）。研究收集了服药后0小时（给药前）、1、2、4、8和12小时的血样，采用液相色谱串联质谱法（LC-MS/MS）定量PZA和EMB的血药浓度。使用非线性混合效应模型（软件Monolix2024R1）构建群体药代动力学模型，并通过异速生长标度优化模型拟合。研究比较了最大血药浓度（Cmax）和24小时药时曲线下面积（AUC0–24）与成人参考值，并通过模拟评估了不同体重区间儿童在WHO推荐剂量及优化剂量下的目标达成率。
研究结果
参与者特征：共85名儿童入组，中位年龄5岁（0.3-14.5岁），61.2%为男性。PZA和EMB的中位（范围）剂量分别为31.6 mg/kg（21.4–49.7）和21.4 mg/kg（14.3–34.2）。
吡嗪酰胺（PZA）药代动力学：PZA的群体药代动力学最适合用一室模型描述。异速生长标度显著改善了模型拟合。与单纯TB患儿相比，TB/HIV合并感染患儿的PZA清除率快约18.5%。模拟结果显示，使用WHO推荐剂量时，各体重区间患儿达到成人Cmax目标（>35 mg/L）和AUC0–24目标（>363 mg*h/L）的比例较低，尤其在最低体重区间（4-<8 kg）表现最差，目标达成率最低。
为达到成人等效暴露，优化的PZA剂量需高于当前推荐剂量。例如，对于4-<8 kg体重区间的儿童，无论是否合并HIV，优化剂量均需从150 mg加倍至300 mg。平均而言，TB组的优化剂量约为39 mg/kg，而TB/HIV组约为42 mg/kg，均高于WHO平均推荐剂量35 mg/kg。即便如此，优化剂量下的目标达成率（Cmax目标达成率在TB组为63-88%，TB/HIV组为76-91%；AUC0–24目标达成率在TB组为46-68%，TB/HIV组为47-65%）仍低于通常期望的90%，这反映了剂量优化过程中施加了谨慎的安全性约束。
乙胺丁醇（EMB）药代动力学：EMB的群体药代动力学最适合用二室模型描述。同样，异速生长标度改善了模型拟合，且HIV状态被确定为影响清除率的重要协变量，TB/HIV患儿的EMB清除率比单纯TB患儿快25%。
使用WHO推荐剂量时，各体重区间患儿达到成人Cmax目标（>2 mg/L）和AUC0–24目标（>16 mg*h/L）的比例同样不理想，尤其在低体重区间。为实现成人等效暴露，所需的优化剂量远高于当前推荐剂量。例如，在4-<8 kg体重区间，TB患儿的优化剂量需从100 mg增至250-300 mg，TB/HIV患儿甚至需增至300-400 mg。平均而言，TB组的优化剂量约为33-34 mg/kg，TB/HIV组约为34-50 mg/kg，显著高于WHO平均推荐剂量20 mg/kg。
讨论
本研究成功建立了描述加纳儿童PZA和EMB群体药代动力学的模型。体重是解释个体间变异的关键因素，而HIV状态会显著加快两种药物的清除率。研究结果表明，为实现与成人等效的药物暴露，当前儿童抗结核治疗的PZA和EMB剂量，尤其是对低体重儿童和HIV合并感染患儿而言，可能不足，需要更高剂量的优化方案。
然而，提高剂量也引发了对于药物相关毒性风险的担忧，例如PZA的浓度依赖性肝毒性和EMB的视神经毒性，后者在幼儿中监测尤为困难。此外，剂量增加还需考虑现有固定剂量复方制剂（FDC）的可行性，因为增加一种药物的剂量可能导致其他组合药物（利福平、异烟肼）的暴露随之改变。
本研究存在一定局限性，如为单中心研究，可能限制其外推性；未能分析药物暴露与治疗结局的关联；PZA和EMB的疗效目标与安全性阈值本身也尚未完全明确，当前使用的成人目标值是基于历史数据的保守估计。
结论
PZA在儿童中的药代动力学最适合用一室模型描述，而EMB适合用二室模型。体重和HIV状态是影响两种药物清除率的关键因素。为达成成人等效的药物暴露，需要对当前推荐剂量进行优化，尤其是针对最低体重区间和合并HIV感染的儿童，所需剂量更高。这一发现凸显了在追求更佳疗效与评估药物毒性风险之间进行权衡的必要性，未来需要进一步的研究来评估优化剂量的安全性与有效性。
