术后腹腔粘连（PAA）仍然是一个主要的临床挑战，影响了大约90%的腹部手术患者，并常导致严重的并发症，如慢性疼痛、不孕症和危及生命的肠梗阻（Sarah E. Herrick & Wilm, 2021; Sirovy, Odlozilova, Kotek, Zajak, & Paral, 2024）。粘连松解已成为释放粘连的不可或缺的手段，但其有效性受到出血风险和高复发率的限制（ten Broek et al., 2013）。因此，寻找有效的PAA预防措施已成为主流研究焦点，目前的策略主要集中在使用药物和物理屏障材料（Sirovy et al., 2024）。然而，药物治疗由于靶向性差、清除速度快和全身毒性等问题而面临转化障碍，目前尚无药物获得临床应用批准。相比之下，能够物理隔离伤口组织的屏障材料已成为主要方法（Wang et al., 2023）。在各种市售的物理屏障中，基于水凝胶的屏障越来越具有吸引力，因为它们比液体屏障（例如Adept?）在复杂伤口表面的覆盖效果更好，比固体薄膜（例如Seprafilm?和Interceed?）更具适应性，并且更适合微创手术（Tang, Xiang, Bernards, & Chen, 2020）。尽管在一定程度上减少了粘连的严重程度，但现有的商业水凝胶仍存在一些关键限制，包括快速降解、较差的组织粘附性、机械性能不佳以及缺乏能够调节PAA分子病理学的生物活性成分，从而导致不满意的抗粘连临床效果。这些缺点凸显了迫切需要开发出性能更好的屏障系统，能够精确干预PAA的病理机制。
众所周知，PAA的发病机制涉及一系列复杂的病理过程。最初，手术创伤会破坏腹膜间皮细胞（PMC）的完整性，引发凝血和炎症反应。招募的炎症细胞释放大量的炎症因子（例如TNF-α、IL-6、IL-1β、NO）和促纤维化介质（例如TGF-β1），同时由于组织缺氧产生过量的活性氧/氮氧化物（ROS/RNS）（Hu et al., 2021）。这一级联反应导致持续的炎症和氧化应激，破坏纤溶平衡并促进纤维蛋白沉积。随后，PMCs通过间皮细胞向间充质细胞转化（MMT）发生表型转变，其特征是上皮标志物（例如E-钙粘蛋白）的丢失和间充质标志物（例如α-SMA、Col-1）的获得（Fischer et al., 2020; Hu et al., 2021; Ya?ez-Moacute, 2005; Yang, Chen, & Lin, 2003）。这些重新编程的细胞在产生和沉积过多的细胞外基质（ECM）成分方面非常活跃，最终导致粘连形成。因此，炎症反应/氧化应激和PMCs的MMT是PAA形成不同阶段的关键病理事件。鉴于这些发现，最近在生物活性屏障方面的进展集中在加入ROS清除成分（例如纳米酶、TEMPO、多巴胺、N-乙酰半胱氨酸、儿茶酚等）或抗炎分子（例如EGCG、单宁酸、槲皮素、非甾体抗炎药等）（B. Liu et al., 2023; J. Liu et al., 2024a, Liu et al., 2024b; Luo et al., 2025; Lv et al., 2024; Nakagawa, Matsumoto, Matsumoto, Miwa, & Nagasaki, 2015; Q. Wang, He, Zhao, & Zhao, 2023; Zeng et al., 2022），旨在通过对抗炎症/氧化应激来增强抗粘连效果。很少有研究尝试使用屏障材料本身或将生物活性分子封装在其中以抑制MMT过程，从而减少粘连形成（Ban, Ao, He, Zhao, & Li, 2024; Feng, Chen, Vaziri, Guo, & Zhao, 2020; Gao et al., 2022; Liao et al., 2024; Luo, Sun, Li, Liu, & Ding, 2025）。然而，仅用单一治疗机制（如抗炎、抗氧化或MMT抑制）很难逆转复杂的粘连形成病理级联。我们假设，能够同时缓解腹膜炎症微环境和抑制PMCs的MMT的创新水凝胶有望从根本上预防PAA的进展，因为它作用于整个粘连形成过程的关键事件。值得注意的是，设计出能够在空间和时间上智能地针对粘连形成级联不同关键阶段的水凝胶，同时具备满意的物理屏障性能，仍然是一个巨大的挑战。
动态硼酸酯键在ROS响应系统中被广泛使用，因为它们具有可逆性和氧化敏感性，其中硼酸酯-碳键可以通过H?O?介导的断裂来实现可控的水凝胶降解和治疗性释放（B. Liu et al., 2023; Qi et al., 2024; Ren et al., 2025; Zhao et al., 2020）。Schiff碱化学结合ROS响应功能提供了一种构建动态水凝胶网络的有效策略（Yi et al., 2025）。此外，将生物相容性纳米颗粒掺入聚合物基质中的纳米复合水凝胶表现出改善的机械性能、生物活性和药物释放能力（Kargozar, Gorgani, Nazarnezhad, & Wang, 2024）。当进一步赋予ROS响应的药物释放功能时，它们成为预防PAA的特别有前景的候选材料。
在这项工作中，受到术后病理微环境中ROS水平升高的启发，我们设计了一种对ROS响应的纳米复合水凝胶（P/H/PBLA@PFD，图1A），用于在ROS触发下依次释放抗氧化剂/抗炎药物和MMT抑制剂，以有效预防PAA。二氢硫辛酸（DHLA）是天然抗氧化剂硫辛酸（α-LA）的还原形式，两者都具有强抗氧化/抗炎作用，并且可以相互转化（Bellini, Mancin, Papini, & Tavano, 2024; Tibullo et al., 2017）。最近的研究报道，在生理条件下，2-甲酰苯硼酸（2-FPBA）和肼之间通过点击反应可以快速形成杂环二氮杂硼（DAB），同时保持硼中心对ROS的敏感性（Antonio et al., 2021; Bandyopadhyay, Cambray, & Gao, 2017; Cambray, Bandyopadhyay, & Gao, 2017; Chatterjee, Anslyn, & Bandyopadhyay, 2021; Chowdhury et al., 2023）。受这些发现的启发，我们设计了一种含有2-FPBA的ROS响应DHLA前体PBLA，作为ROS触发剂和清除剂以及小分子交联剂。接下来，合成了醛基化Pluronic F127（PF127）和己二酰二肼修饰的透明质酸（HA-ADH）作为生物相容性水凝胶骨架材料，并将FDA批准的抗纤维化药物吡非尼酮（PFD）加载到PF127胶束中，形成PF127@PFD。最后，通过PF127@PFD和HA-ADH之间的Schiff碱交联反应制备了P/H/PBLA@PFD纳米复合水凝胶，PBLA与HA-ADH的肼基团通过点击化学反应自发形成DAB结构，赋予水凝胶ROS响应性。流变分析显示其具有类似组织的粘弹性，并具有即时自愈性能，满足可植入生物材料的基本机械要求。应用后（图1B），P/H/PBLA@PFD水凝胶粘附在组织上，在粘连形成的关键时期形成了一个持久的物理屏障，有效隔离了受损的腹膜组织。在ROS水平升高的伤口微环境中，嵌入的DAB结构可以响应病理ROS释放DHLA，实现ROS的级联消除，从而减轻过度的炎症反应和氧化应激。同时，随着DAB结构的破坏，水凝胶的孔径增大，实现ROS触发下的PFD顺序释放，抑制TGF-β1介导的PMCs的MMT过程，从而抑制肌成纤维细胞的分化和增殖。在大鼠盲肠粘连模型中，P/H/PBLA@PFD水凝胶将粘连发生率降低了67%，并通过协调调节氧化应激/炎症反应和抑制MMT促进了间皮细胞的再生。通过调节粘连形成级联的关键阶段，P/H/PBLA@PFD水凝胶恢复了纤溶平衡，减轻了纤维化进程，提供了一种全面的PAA预防治疗策略。
