《European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology》：Metformin: An emerging therapeutic approach for prevention and treatment of preeclampsia
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妊娠期高血压综合征（PE）由血管生成失衡（VEGF/PlGF与sFlt-1/sEng）、氧化应激及内皮功能障碍引发，导致胎盘缺血和母胎并发症。二甲双胍通过调节血管生成、减轻氧化应激和改善内皮功能，可能成为PE预防的潜在疗法。
Sher Afghan|Huma Quasimi|Sushmita Alam|Md. Iqbal Alam
印度新德里Hamdard医学科学与研究所生理学系，邮编110062
摘要
子痫前期（PE）是一种妊娠特异性疾病，影响2-10%的孕妇，并导致严重的母婴死亡。临床症状通常在妊娠20周后出现，但证据表明其病理生理机制实际上早在妊娠早期就开始了。子痫前期的发生是由多种因素共同作用的结果，包括胎盘异常、全身性炎症、氧化应激，以及最重要的血管生成介质（VEGF和PlGF）与抗血管生成因子（sFlt-1和sEng）之间的失衡。这种失衡会导致内皮功能障碍、子宫胎盘灌注减少以及妊娠结局不良。因此，需要一种理想的治疗方法：该方法在妊娠期间安全有效，能够减少胎盘抗血管生成因子的释放，并恢复内皮功能和血管生成。二甲双胍是一种广泛使用的双胍类药物，在妊娠期间具有良好的安全性记录，由于其对人体代谢、炎症和氧化应激的积极作用，已成为预防和治疗子痫前期的有希望的候选药物。本研究旨在评估二甲双胍在预防子痫前期方面的潜在作用，重点关注其对血管生成平衡、氧化应激及其他主要病理途径的影响。
引言
子痫前期（PE）是一种涉及多个器官系统的妊娠疾病。当之前血压正常的妇女在妊娠20周后出现血压升高（两次测量结果均≥140/90 mmHg，间隔至少6小时）和蛋白尿（≥300 mg/24小时或试纸检测结果≥2+）时，即可诊断为子痫前期[1][2]。该疾病可能导致多种全身性并发症，如水肿、凝血异常、肾功能或肝功能障碍以及HELLP综合征。如果子痫前期在妊娠34周之前发生，则称为早发型；如果在此之后发生，则称为晚发型。严重病例表现为血压≥160/110 mmHg、24小时蛋白尿量超过5克、少尿、神经系统症状、肝功能异常、血小板计数低于100,000/mm3以及HELLP综合征。在最严重的情况下，子痫前期可能发展为子痫（图1）。
子痫前期的确切病因机制尚未完全明确，但普遍接受的一种两阶段模型认为，该疾病始于妊娠早期的胎盘发育异常，随后由内皮功能障碍引发母体综合征[3]。正常螺旋动脉重塑的失败是这一过程的标志。在健康的妊娠中，胎儿滋养层会侵入母体的螺旋动脉，将其从狭窄的高阻力血管转化为高容量、低阻力的通道，从而保证胎盘的充分灌注。而在子痫前期，滋养层侵入不足，导致子宫胎盘灌注不足和胎盘缺血[4]。越来越多的证据表明，子痫前期并非单一的疾病实体，而是一种由多种病理途径共同作用引起的异质性综合征[5]。
缺氧的胎盘会发生异常激活，向母体循环系统中释放多种因子，这些因子共同导致全身性内皮损伤。值得注意的是，缺血的胎盘会分泌过多的抗血管生成因子，如可溶性fms样酪氨酸激酶-1（sFlt-1）：sFlt-1会结合并中和血管内皮生长因子（VEGF）和胎盘生长因子（PlGF），从而造成血管生成失衡[5]。促血管生成信号通路减弱与循环中抗血管生成因子升高之间的失衡会导致广泛的内皮功能障碍、氧化应激和全身性炎症[6]。尽管经过数十年的研究，目前仍无根治子痫前期的方法，分娩胎儿和胎盘仍是唯一可用的治疗手段[7]。随着对子痫前期发病机制理解的深入，人们开始探索替代性预防疗法，包括柳氮磺胺吡啶、叶酸、L-精氨酸和抗氧化剂（如褪黑素）[8]。二甲双胍因其多种益处（不仅限于降血糖作用）而被誉为“21世纪的阿司匹林”，这些益处包括抗衰老、抗癌、保护内皮、预防心血管事件以及改善体重和血脂谱[9]。本研究旨在探讨二甲双胍如何通过针对根本原因来帮助预防子痫前期。
方法
我们于2025年10月之前在PubMed、Web of Science、PsycINFO和CINAHL数据库中进行了结构化的文献搜索。关键词包括“二甲双胍”、“子痫前期”、“血管生成”和“内皮功能障碍”。研究范围涵盖了英文发表的综述文章和原创研究（包括体外实验、动物研究和临床研究）。
结论
目前尚无有效的药物方法或途径可以预防子痫前期。用于治疗子痫前期的各种药物主要旨在降低由妊娠早期开始并逐渐发展的多种因素所导致的血压升高。在整个子痫前期的病理过程中，这些药物均未解决导致该疾病的根本原因或相关因素。
作者贡献声明
Sher Afghan：撰写与编辑、初稿撰写、数据可视化、概念构思。Huma Quasimi：撰写与编辑、数据可视化、项目监督、概念构思。Sushmita Alam：撰写与编辑、项目管理、数据管理。Md. Iqbal Alam：撰写与编辑、初稿撰写、数据可视化、结果验证、项目监督、资源协调、概念构思。
资助
本项目由印度医学研究委员会（ICMR）资助，项目编号为55/03/2022-PHY/BMS。
利益冲突声明
作者声明以下可能构成潜在利益冲突的财务利益或个人关系：Md. Iqbal Alam的研究工作得到了Hamdard医学科学与研究所的支持。其他作者声明他们没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
致谢
我们感谢Hamdard医学科学与研究所的CEO G. N. Qazi博士提供的宝贵意见和支持。
